La trasformazione è, nelle cellule eucariotiche, quel complesso processo che, passaggio dopo passaggio, porta alla nascita di cellule incapaci di inibizione da contatto, in continua proliferazione e sempre più indifferenziate: le cellule tumorali. Ci sono infinite cause della trasformazione cellulare: lo smog cittadino, il fumo, agenti chimici comuni quali ad esempio l’asbesto, l’alimentazione ricca di carne… tutte queste cause, e molte altre, hanno in comune la capacità di interferire con il DNA o con il ciclo cellulare, cambiando il normale svolgimento dei processi di replicazione e mitosi (o anche interferendo con l’apoptosi), oppure dannegiando fisicamente l’acido nucleico. Esistono molti virus che interagendo con il ciclo cellulare o con il DNA riescono a causare tumori: il più famoso, quello che è balzato agli onori della cronaca nell’ultimo anno, è il papillomavirus umano (HPV), riconosciuto come causa unica del cancro alla cervice uterina. Piccola curiosità per quelli che fanno colture cellulari in laboratorio: le cellule HeLa sono cellule di cancro alla cervice, quindi hanno integrato parti del genoma di HPV (rif: pdf).

Virus oncogeni a DNA

Sono i più numerosi, tra i virus capaci di trasformazione ricordiamo gli Hepadnavirus (HBV), gli Herpesvirus (Epstein-Barr, EBV, e Human Herpesvirus 8, HHV8) e quelli che una volta venivano chiamati PaPoVA (Papilloma, Polyoma e Vacuolating Agents).

Il virus del’epatite B, HBV, è forse il virus a DNA con la replicazione più complessa (ne parleremo più avanti), e può causare cancro al fegato in due modi. Il primo modo è diretto: il DNA del virus si integra nel DNA cellulare, una volta integrato presenta modificazioni nelle regioni a lui adiacenti (mutazioni, delezioni, ricombinazioni…) creando instabilità, inoltre una sua proteina, codificata dal gene X, può dimerizzare con la proteina p53 delle cellule, inibendo la sua funzione di controllore del ciclo cellulare e allo stesso tempo attiva i geni proliferativi c-myc, c-fos e c-jun. Ovviamente la conseguenza più immediata dell’inserzione del DNA virale potrebbe essere la rottura di un gene, con conseguente perdita di funzionalità, e se tale gene è importante per la regolazione del ciclo cellulare, allora si potrebbe scatenare una proliferazione incontrollata.
Il secondo modo è indiretto: il virus cronicizza e causa la cirrosi epatica. In questo caso la causa scatenante sarebbe una trasformazione causata da metaplasia (il processo di cicatrizzazione sostituisce il tessuto originale con tessuto cicatriziale, soprattutto nei primi periodi questo processo è chiamato “metaplasia”, che è una condizione instabile: può degenerare in neoplasia).
Altri virus epatici possono causare tumore, interferendo con la regolazione del ciclo cellulare.

Epstein-Barr è il virus della monoucleosi infettiva, infetta i linfociti B. E’ associato al linfoma di Burkitt, perché l’infezione può causare immortalizzazione dei linfociti. Infatti, in assenza di una adeguata risposta immunitaria che elimini le cellule infette (quindi ad esempio in casi di AIDS), rimane per lo più silente nella cellula, il DNA non si integra quasi mai e produce piccole quantità di proteine. Queste proteine sono capaci di attivare oncogeni cellulari, tra cui bcl-2 e c-myc, inibendo l’apoptosi e causando una proliferazione incontrollata delle cellule.

Finiamo la carrellata con il Papillomavirus. Come nella maggior parte dei virus a DNA, hanno due tipi di trascriti: early e late (E e L), a seconda che siano precocemente o tardivamente trascriti, rispetto al ciclo virale. Tra le proteine E troviamo le responsabili della capacità trasformante del virus: E5 va ad inserirsi in membrana e interferisce con proteine di segnale di proliferazione (ad esempio stimola il segnale dal PDGFR, o platelet derived growth factor receptor); E6 lega p53 inattivandola; E7 lega un altra proteina oncosoppressore: RB, che è un regolatore negativo della trascrizione. I ceppi di HPV più frequenti nei tumori sono HPV-16 e HPV-18.

Virus oncogeni a RNA

Sono tutti retrovirus, e nell’uomo il più comune è lo Human T-cell Leukemia Virus (HTLV-1 e HTLV-2), e come dice il nome, causa leucemie. Tutti i retrovirus che causano tumore sono chiamati Oncovirus e possono agire in tre modi

Possono portare integrato nel loro genoma una copia di un oncogene cellulare (v-onc): una volta integrato, questo gene si trova sotto il controllo del promotore virale e quindi la sua sintesi è molto maggiore rispetto alle condizioni normali. Il virus che porta l’oncogene, però, risulta difettivo (porta un gene cellulare invece di un gene virale), quindi ha bisogno di un virus helper per la replicazione completa.

La seconda classe è composta da quei virus che si integrano in prossimità del gene c-onc, aumentandone quindi la trascrizione.

Infine, nel caso di HTLV, non c’è un oncogene integrato nel proprio genoma e non si integra in prossimità dell’oncogene, ma produce un trans-attivatore capace di attivare la trascrizione degli oncogeni cellulari.

Una possibile motivazione

La domanda sorge spontanea: ma perché un virus dovrebbe causare il cancro? Cosa gliene viene? Lo scopo di ogni parassita è quello di mantenere il proprio ospite vivo il più a lungo possibile, per poter avere il tempo di diffondersi, perché causare il cancro?

Ho già accennato, nei post “Ma cos’è un virus?” (1, 2, 3), al fatto che i virus hanno spesso bisogno di una cellula in attiva replicazione per moltiplicarsi: una cellula in fase G1, o peggio in G0, non ha pronti i meccanismi molecolari capaci di replicare il genoma, cosa indispensabile per la replicazione virale. Ecco infatti che quasi tutti i virus interferiscono con il ciclo cellulare o con la sintesi delle proteine, inibendo quella cellulare e concentrando la fabbrica cellulare su di loro. E cosa c’è di meglio di un cancro per un virus che cerca una cellula in attiva proliferazione?

Fonti: La Placa – Principi di microbiologia medica