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Nuovo fattore genetico per la SLA

Struttura molecolare della TDP-43


Scoperto che mutazioni nel gene dell'atassina 2 contribuiscono alla insorgenza della sclerosi laterale amiotrofica, una delle malattie neuromuscolari più diffuse nel mondo

Un team internazionale di scienziati presso l'Università della Pennsylvania (Stati Uniti) e l'Università Goethe (Germania) ha identificato un nuovo fattore di rischio genetico per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), comunemente conosciuta come morbo di Lou Gehrig, il giocatore di baseball statunitense che morì a causa di questa rara malattia cerebrale a soli 38 anni. L'UE ha supportato questa ricerca mediante il progetto EUROSCA ("Progetto integrato europeo sull'atassia spinocerebellare"), che ha ricevuto oltre 9 Mio EUR attraverso l'area tematica "Scienze della vita, genomica e biotecnologie per la salute" (LIFESCIHEALTH) del Sesto programma quadro (6° PQ) dell'UE. Le scoperte sono state pubblicate sulla rivista Nature.

La SLA è una delle più comuni malattie neuromuscolari nel mondo e colpisce persone di tutte le razze e di tutti i gruppi etnici. Gli esperti dicono che la SLA colpisce ogni anno circa 1 o 2 persone ogni 100.000. Generalmente la malattia colpisce individui tra i 40 e i 60 anni, ma anche persone più giovani o più anziane la possono sviluppare.

La SLA di norma si sviluppa in modo rapido ed è sempre letale; essa attacca le cellule nervose che controllano i muscoli volontari, questi ultimi si indeboliscono gradualmente e poi deperiscono. Alla fine il cervello non riesce più a controllare i movimenti volontari e quando smettono di funzionare i muscoli del diaframma e della parete toracica, i malati non sono più in grado di respirare senza ventilazione assistita.

Qualsiasi progresso nella comprensione di questa devastante malattia, per la quale non c'è ancora nessuna cura, è ovviamente benvenuto e gli scienziati guidati dal dott.
Aaron Gitler della Penn's School of Medicine, ritengono di aver raggiunto proprio questo obiettivo.

Utilizzando come modelli il lievito e i moscerini della frutta prima di procedere con lo screening del DNA (acido deossiribonucleico) umano, il team ha dimostrato che le mutazioni nel gene dell'atassina 2 rappresentano un fattore genetico che contribuisce alla malattia. In particolare, lo studio ha inoltre mostrato che le ripetizioni di una sequenza dell'amminoacido glutammina nell'atassina 2 (dette espansioni) erano associate a un maggiore rischio di SLA, con una frequenza del 4,7 % dei casi di SLA esaminati.

I ricercatori affermano che la "identificazione di interazioni patologiche tra l'atassina 2 e la TDP-43, un'altra proteina associata alla SLA, assieme alla forte associazione genetica delle espansioni di glutammina nell'atassina 2 e la SLA, dovrebbero favorire la messa a punto di biomarcatori e consentire lo sviluppo di nuove terapie per questa malattia".

Il team ha iniziato identificando i geni che potrebbero sopprimere o aumentare la tossicità della TDP-43 nel lievito. Tra i geni che modificano la tossicità vi è l'equivalente dell'atassina 2 nel lievito. In seguito essi hanno trasferito i geni al moscerino della frutta per valutarne gli effetti e le loro interazioni nel sistema nervoso.

I risultati hanno indicato un collegamento tra le proteine e la malattia. Ad esempio, quando i ricercatori hanno diretto un'espressione della TDP-43 verso l'occhio del moscerino, ha avuto inizio una degenerazione progressiva legata all'età, e quando è stata diretta verso i motoneuroni, i moscerini hanno sofferto una progressiva perdita di motilità.

Più alti i livelli di atassina 2, maggiore la tossicità della TDP-43 e peggiore la degenerazione. "Poiché la riduzione dei livelli di atassina 2 nel lievito e nei moscerini ha permesso di prevenire alcuni degli effetti tossici della TDP-43, noi riteniamo che questo potrebbe essere un nuovo bersaglio terapeutico per la SLA", ha detto il dott. Gitler.

I ricercatori hanno ampliato queste scoperte per determinare se la atassina 2 mostrava delle alterazioni che indicassero una associazione con la SLA. Si è così scoperto che la atassina 2 appariva alterata nei neuroni del midollo spinale di malati di SLA. In seguito hanno effettuato l'analisi del tipo di mutazione che si trova nella atassina 2 nell'altra malattia, ovvero la atassia spinocerebellare 2 (o SCA2, un'altra espansione di glutammina), e hanno mostrato un collegamento tra le ripetizioni di espansioni di atassina 2 e il rischio di SLA.

"Ci sono stati precedenti indizi di similitudini tra la SLA e la SCA2", ha sottolineato Michael Hart, un dottorando della Penn nel laboratorio di Gitler e co-autore dello studio. "Le nostre scoperte suggeriscono una spiegazione molecolare a queste similitudini e aumentano le possibilità che le cure per una delle malattie possano essere efficaci anche per l'altra".

Redazione MolecularLab.it (14/09/2010)
Pubblicato in Biochimica e Biologia Cellulare
Tag: TDP-43, atassina, sclerosi laterale amiotrofica, SLA
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