“L’ipotesi di predittività del modello animale per quanto riguarda le reazioni a farmaci e sostanze ed i processi patologici umani (modello animale causale analogo CAM) non è mai stata verificata (Balls 2004, Matthews 2008; Shanks et al. 2009, Pound et al. 2004; Knight 2007) e rimane attualmente un fatto controverso (van Der Worp et al. 2010). Non è infatti possibile reperire in letteratura alcuno studio di predittività/validazione1 del modello animale, seppure quest’ultimo sia notoriamente acclamato quale predittivo ed universalmente accettato come standard aureo non siano reperibili in letteratura veri e propri studi di predittività/validazione per quanto riguarda il modello animale causale analogo, esistono non poche evidenze e studi che sembrerebbero, semmai, dimostrare l’infondatezza dell’ipotesi di predittività.

Ecco soltanto alcuni esempi presi in letteratura:

Revisione sistematica, 2006: emerge che la concordanza tra i risultati positivi ottenuti sui modelli animali e quelli riscontrati poi sull’uomo nella pratica clinica è appena del 33%. Gli stessi autori concludono che un simile risultato dovrebbe far riflettere sul grado di estrapolabilità all’uomo dei dati ottenuti da studi su animali ed invitano alla cautela (Hackam & Redelmeier 2006).
Da studi di concordanza tra modelli animali e uomo per gli effetti di 6 tipologie diverse di interventi e/o cure mediche (1 – corticosteroidi in trauma cranico, 2 – antifibrinolitici in emorragia, 3-trombolisi in ictus ischemico acuto, 4 -tirilazad in ictus ischemico acuto, 5 – corticosteroidi prenatali per prevenire la sindrome da stress respiratorio nei neonati, e 6 – trattamento con bifosfonati per prevenire l’osteoporosi) emerge che per quanto riguarda i casi 1, 2,4,5 non vi è concordanza tra gli effetti riscontrati sul modello animale e sull’uomo mentre nei restanti casi esiste una certa concordanza. Gli autori concludono che la discordanza osservata tra modelli animali e pratica clinica può essere dovuta a bias oppure all’incapacità del modello animale di riprodurre i processi fisio-patologici umani (Perel et al. 2007). Per interpretare le conclusioni di tale articolo riferirsi a Sena et al. 2010.
Studio sulla validità della s.a.: “L’uso di modelli animali non ha contribuito allo studio dell’ictus” [Use of Animal Models Has Not Contributed to Development of Acute Stroke. Stroke 2005, 36:2323-2324. American Heart Association].
Dall’analisi di 51 serie di esperimenti su animali condotta presso le Università di Wurzburg, Erlangen e Regensberg in Germania, è emerso che il 99,7% dei risultati prodotti dalla ricerca su 5000 animali, non erano applicabili alla clinica e che per il restante 0,3% non vi è stata alcuna applicazione (Lindl et al. 2006) Lo studio è stato menzionato più tardi sotto forma di lettera sulla rivista Altex, qui . L’autore conclude che i benefici per la salute collettiva derivanti dalla sperimentazione animale sono sovrastimati.
L’istituto nazionale americano del cancro (NCI) sperimentò su modelli murini 12 tipi di farmaci antitumorali utilizzati con successo sui pazienti umani. Furono impiegati topi con 48 tipologie differenti di tumore “umano” e furono somministrati loro i 12 farmaci. Nel 63% dei casi i modelli murini furono incapaci di predire accuratamente la risposta già nota sull’uomo [Science vol. 278, 7 November 1997: 1041-1042].
In uno studio dell’FDA furono presi in esame 6 farmaci i cui effetti avversi erano già noti sull’uomo. Dallo studio emersero i seguenti risultati: gli animali predissero correttamente 22 effetti collaterali, rivelarono 48 effetti avversi non presenti invece nell’uomo, mentre non identificarono 20 effetti avversi noti nell’uomo. Ciò significa che nel 76% dei casi gli animali hanno fornito una previsione scorretta [Lumley and Walker 1990].
Il 92% dei farmaci che passano con successo attraverso i test su animali non supera le successive fasi cliniche (sull’uomo) a causa di effetti avversi e/o inefficacia [Usha 2005, FDA].
I modelli animali forniscono dati di farmacocinetica inattendibili [Grass e Sinko 2002; Arun and Barry 2003 Shanks et al. 2009, vedi grafici qui]
Gli studi di tossicità condotti su animali non possono essere considerati predittivi a causa delle significative differenze tra le specie rispetto a parametri farmacocinetici quali assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione dei composti chimici o dei farmaci. Le ampie variazioni delle LD50 (anche nelle specie tra loro affini come ratti e topi) ci dicono qualcosa sull’inattendibilità dei test di tossicità attualmente previsti (Hartung 2009).
La predittività degli animali negli studi di teratogenesi è inaccettabile [Dije 2006, Bailey et al. 2005]
Gli studi di cancerogenesi svolti su animali non sono in grado di predire il rischio di cancro nell’uomo e l’estrapolazione dei dati dall’animale all’uomo comporta notevoli difficoltà. [Salsburg 1983, Lester et al. 1988, Knight et al. 2005, Kight et al.2006]
Per decenni l’evidente correlazione tra fumo di sigaretta e cancro polmonare non è stata accettata. Ciò lo dobbiamo in gran parte al fatto che non è stato possibile riprodurre lo stesso fenomeno negli animali di laboratorio. Ciò risultò in un notevole ritardo nei provvedimenti legislativi a tutela della salute pubblica [Coulston and Shubick 1980].
Di 20 composti noti che non causano il cancro nell’uomo, 19 causano il cancro nei topi [Mutagenesis 1987;2:73-78] mentre di 19 composti noti cancerogeni nell’uomo soltanto 7 causano tumori nei ratti [Fund Appl Toxicol 1983;3:63-67]
Di 22 farmaci dimostratisi efficaci su modelli animali di lesione al midollo spinale, nemmeno uno si è rivelato efficace nell’uomo. [J Am Parapl Soc 11;23-25 1988]
Testando 6 tipologie di farmaci sugli animali e confrontando tali risultati con quelli noti sull’uomo si sono ottenuti per il modello animale valori di sensibilità del 52% mentre il valore predittivo positivo non superava il 31% (Heywood 1990).
Uno studio degli anni 90 rivelò che in soltanto 6 casi su 114 la tossicità di un farmaco riscontrata nelle fasi cliniche aveva un parallelo con la tossicità riscontrata nell’animale [Spriet-Pourra e Auriche 1994].
2012 – Studio sulla validità della sperimentazione compiuta sugli scimpanzé, specie animale, tra quelle usate in laboratorio, geneticamente più vicina all’uomo:
a) la maggior parte delle ricerche compiute su scimpanzé e pubblicate (in aggiunta quindi alle ricerche mai presentate o non accettate per la pubblicazione) non viene mai citata successivamente in studi di medicina umana. Nelle rare citazioni era chiaro che gli esperimenti su scimpanzé non avevano contribuito alla ricerca clinica umana.

b) La valutazione del ruolo degli scimpanzé negli studi per i vaccini contro l’AIDS dimostra il fallimento di tale modello. Ad oggi, 85 differenti vaccini hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci negli scimpanzé ed in altre scimmie. Tuttavia, in 197 studi clinici, nessuno di questi è risultato essere utile all’uomo.

c) La valutazione riguardo alla ricerca sul cancro ha dimostrato che gli scimpanzé, i nostri più vicini parenti genetici, hanno sprecato enormi finanziamenti per la ricerca. I tumori negli scimpanzé sono estremamente rari, e sono biologicamente diversi dai tumori umani.

d) La valutazione riguardo alla ricerca per l’epatite C ha dimostrato che il ruolo degli scimpanzé è totalmente esagerato. L’uso degli scimpanzé è continuato per convenzione, non per merito scientifico o per necessità.

[The Ban on the Use of Chimpanzees in Biomedical Research and Testing in the UK Should Be Made Permanent and Legally Binding. BUAV/FRAME. ATLA 40, 3–8, 2012]

Esempi di patologie umane per cui modelli animali sono da tempo riconosciuti fallimentari (e nonostante ciò vengono ancora utilizzati).

HIV in Primati e Felini (Kim et al. 2010, Bailey 2008, Bennet e Hart 1995 )

Sclerosi multipla in topo (Rice 2012)

Asma in varie specie (Holmes et al. 2011)

Malattie neurodegenerative in topi ed altri modelli (articolo qui)

Alzheimer in roditori e primati (Blennow et al. 2006, Hampel et al. 2010)

Sepsi in varie specie (Niels et al. 2003)

Ictus in varie specie (Horn et al. 2001, O’Collins et al. 2006, Sena et al. 2010)

Ipertensione in varie specie (Stingl et al. 2009)

Sistema cardiocircolatorio in topo ingegnerizzato (vedi articolo)

Distrofia muscolare in Roditori (Bohm et al. 2009)

Conclusioni

Considerato che la ricerca che utilizza il modello animale CAM assorbe ingenti quantità di denaro e risorse umane e che tali risorse sono limitate, vi sono dei validi motivi per sottoporre la pratica ad un’urgente revisione.

Note:

1 – Secondo gli standard della Comunità Scientifica ogni metodologia acclamata quale predittiva (compresi i candidati metodi sostitutivi della s.a.) deve passare attraverso rigorosi studi di validazione. In particolare la metodologia in questione viene testata per sensibilità e specificità, valore predittivo positivo, valore predittivo negativo e riproducibilità (deve cioe’ fornire sempre gli stessi risultati in laboratori diversi, tempi diversi e condizioni al contorno diverse) (Worth e Balls 2002). Queste procedure vengono effettuate in 3-4 laboratori diversi, confrontando i risultati del metodo in esame con quelli già noti, per una serie di sostanze “campione”. Per maggiori informazioni ed approfondimenti sul concetto di sensibilità e specificità http://en.wikipedia.org/wiki/Sensitivity_and_specificity , mentre per approfondimenti sul concetto di predittività http://www.wikihow.com/Calculate-Sensitivity,-Specificity,-Positive-Predictive-Value,-and-Negative-Predictive-Value

Riferimenti bibliografici

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Hampel, Harald, Richard Frank, Karl Broich, Stefan J. Teipel, Russell G. Katz, John Hardy, Karl Herholz, Arun L. W. Bokde, Frank Jessen, Yvonne C. Hoessler, Wendy R. Sanhai, Henrik Zetterberg, Janet Woodcock, and Kaj Blennow. 2010. Biomarkers for Alzheimer’s disease: academic, industry and regulatory perspectives. Nat Rev Drug Discov 9 (7):560-574.

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L’ipotesi di predittività del modello animale per quanto riguarda le reazioni a farmaci e sostanze ed i processi patologici umani (modello animale causale analogo CAM) non è mai stata verificata (Balls 2004, Matthews 2008; Shanks et al. 2009, Pound et al. 2004; Knight 2007) e rimane attualmente un fatto controverso (van Der Worp et al. 2010). Non è infatti possibile reperire in letteratura alcuno studio di predittività/validazione1 del modello animale, seppure quest’ultimo sia notoriamente acclamato quale predittivo ed universalmente accettato come standard aureo non siano reperibili in letteratura veri e propri studi di predittività/validazione per quanto riguarda il modello animale causale analogo, esistono non poche evidenze e studi che sembrerebbero, semmai, dimostrare l’infondatezza dell’ipotesi di predittività.

Ecco soltanto alcuni esempi presi in letteratura:

Revisione sistematica, 2006: emerge che la concordanza tra i risultati positivi ottenuti sui modelli animali e quelli riscontrati poi sull’uomo nella pratica clinica è appena del 33%. Gli stessi autori concludono che un simile risultato dovrebbe far riflettere sul grado di estrapolabilità all’uomo dei dati ottenuti da studi su animali ed invitano alla cautela (Hackam & Redelmeier 2006).
Da studi di concordanza tra modelli animali e uomo per gli effetti di 6 tipologie diverse di interventi e/o cure mediche (1 – corticosteroidi in trauma cranico, 2 – antifibrinolitici in emorragia, 3-trombolisi in ictus ischemico acuto, 4 -tirilazad in ictus ischemico acuto, 5 – corticosteroidi prenatali per prevenire la sindrome da stress respiratorio nei neonati, e 6 – trattamento con bifosfonati per prevenire l’osteoporosi) emerge che per quanto riguarda i casi 1, 2,4,5 non vi è concordanza tra gli effetti riscontrati sul modello animale e sull’uomo mentre nei restanti casi esiste una certa concordanza. Gli autori concludono che la discordanza osservata tra modelli animali e pratica clinica può essere dovuta a bias oppure all’incapacità del modello animale di riprodurre i processi fisio-patologici umani (Perel et al. 2007). Per interpretare le conclusioni di tale articolo riferirsi a Sena et al. 2010.
Studio sulla validità della s.a.: “L’uso di modelli animali non ha contribuito allo studio dell’ictus” [Use of Animal Models Has Not Contributed to Development of Acute Stroke. Stroke 2005, 36:2323-2324. American Heart Association].
Dall’analisi di 51 serie di esperimenti su animali condotta presso le Università di Wurzburg, Erlangen e Regensberg in Germania, è emerso che il 99,7% dei risultati prodotti dalla ricerca su 5000 animali, non erano applicabili alla clinica e che per il restante 0,3% non vi è stata alcuna applicazione (Lindl et al. 2006) Lo studio è stato menzionato più tardi sotto forma di lettera sulla rivista Altex, qui . L’autore conclude che i benefici per la salute collettiva derivanti dalla sperimentazione animale sono sovrastimati.
L’istituto nazionale americano del cancro (NCI) sperimentò su modelli murini 12 tipi di farmaci antitumorali utilizzati con successo sui pazienti umani. Furono impiegati topi con 48 tipologie differenti di tumore “umano” e furono somministrati loro i 12 farmaci. Nel 63% dei casi i modelli murini furono incapaci di predire accuratamente la risposta già nota sull’uomo [Science vol. 278, 7 November 1997: 1041-1042].
In uno studio dell’FDA furono presi in esame 6 farmaci i cui effetti avversi erano già noti sull’uomo. Dallo studio emersero i seguenti risultati: gli animali predissero correttamente 22 effetti collaterali, rivelarono 48 effetti avversi non presenti invece nell’uomo, mentre non identificarono 20 effetti avversi noti nell’uomo. Ciò significa che nel 76% dei casi gli animali hanno fornito una previsione scorretta [Lumley and Walker 1990].
Il 92% dei farmaci che passano con successo attraverso i test su animali non supera le successive fasi cliniche (sull’uomo) a causa di effetti avversi e/o inefficacia [Usha 2005, FDA].
I modelli animali forniscono dati di farmacocinetica inattendibili [Grass e Sinko 2002; Arun and Barry 2003 Shanks et al. 2009, vedi grafici qui]
Gli studi di tossicità condotti su animali non possono essere considerati predittivi a causa delle significative differenze tra le specie rispetto a parametri farmacocinetici quali assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione dei composti chimici o dei farmaci. Le ampie variazioni delle LD50 (anche nelle specie tra loro affini come ratti e topi) ci dicono qualcosa sull’inattendibilità dei test di tossicità attualmente previsti (Hartung 2009).
La predittività degli animali negli studi di teratogenesi è inaccettabile [Dije 2006, Bailey et al. 2005]
Gli studi di cancerogenesi svolti su animali non sono in grado di predire il rischio di cancro nell’uomo e l’estrapolazione dei dati dall’animale all’uomo comporta notevoli difficoltà. [Salsburg 1983, Lester et al. 1988, Knight et al. 2005, Kight et al.2006]
Per decenni l’evidente correlazione tra fumo di sigaretta e cancro polmonare non è stata accettata. Ciò lo dobbiamo in gran parte al fatto che non è stato possibile riprodurre lo stesso fenomeno negli animali di laboratorio. Ciò risultò in un notevole ritardo nei provvedimenti legislativi a tutela della salute pubblica [Coulston and Shubick 1980].
Di 20 composti noti che non causano il cancro nell’uomo, 19 causano il cancro nei topi [Mutagenesis 1987;2:73-78] mentre di 19 composti noti cancerogeni nell’uomo soltanto 7 causano tumori nei ratti [Fund Appl Toxicol 1983;3:63-67]
Di 22 farmaci dimostratisi efficaci su modelli animali di lesione al midollo spinale, nemmeno uno si è rivelato efficace nell’uomo. [J Am Parapl Soc 11;23-25 1988]
Testando 6 tipologie di farmaci sugli animali e confrontando tali risultati con quelli noti sull’uomo si sono ottenuti per il modello animale valori di sensibilità del 52% mentre il valore predittivo positivo non superava il 31% (Heywood 1990).
Uno studio degli anni 90 rivelò che in soltanto 6 casi su 114 la tossicità di un farmaco riscontrata nelle fasi cliniche aveva un parallelo con la tossicità riscontrata nell’animale [Spriet-Pourra e Auriche 1994].
2012 – Studio sulla validità della sperimentazione compiuta sugli scimpanzé, specie animale, tra quelle usate in laboratorio, geneticamente più vicina all’uomo:
a) la maggior parte delle ricerche compiute su scimpanzé e pubblicate (in aggiunta quindi alle ricerche mai presentate o non accettate per la pubblicazione) non viene mai citata successivamente in studi di medicina umana. Nelle rare citazioni era chiaro che gli esperimenti su scimpanzé non avevano contribuito alla ricerca clinica umana.

b) La valutazione del ruolo degli scimpanzé negli studi per i vaccini contro l’AIDS dimostra il fallimento di tale modello. Ad oggi, 85 differenti vaccini hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci negli scimpanzé ed in altre scimmie. Tuttavia, in 197 studi clinici, nessuno di questi è risultato essere utile all’uomo.

c) La valutazione riguardo alla ricerca sul cancro ha dimostrato che gli scimpanzé, i nostri più vicini parenti genetici, hanno sprecato enormi finanziamenti per la ricerca. I tumori negli scimpanzé sono estremamente rari, e sono biologicamente diversi dai tumori umani.

d) La valutazione riguardo alla ricerca per l’epatite C ha dimostrato che il ruolo degli scimpanzé è totalmente esagerato. L’uso degli scimpanzé è continuato per convenzione, non per merito scientifico o per necessità.

[The Ban on the Use of Chimpanzees in Biomedical Research and Testing in the UK Should Be Made Permanent and Legally Binding. BUAV/FRAME. ATLA 40, 3–8, 2012]

Esempi di patologie umane per cui modelli animali sono da tempo riconosciuti fallimentari (e nonostante ciò vengono ancora utilizzati).

HIV in Primati e Felini (Kim et al. 2010, Bailey 2008, Bennet e Hart 1995 )

Sclerosi multipla in topo (Rice 2012)

Asma in varie specie (Holmes et al. 2011)

Malattie neurodegenerative in topi ed altri modelli (articolo qui)

Alzheimer in roditori e primati (Blennow et al. 2006, Hampel et al. 2010)

Sepsi in varie specie (Niels et al. 2003)

Ictus in varie specie (Horn et al. 2001, O’Collins et al. 2006, Sena et al. 2010)

Ipertensione in varie specie (Stingl et al. 2009)

Sistema cardiocircolatorio in topo ingegnerizzato (vedi articolo)

Distrofia muscolare in Roditori (Bohm et al. 2009)

Conclusioni

Considerato che la ricerca che utilizza il modello animale CAM assorbe ingenti quantità di denaro e risorse umane e che tali risorse sono limitate, vi sono dei validi motivi per sottoporre la pratica ad un’urgente revisione.

Note:

1 – Secondo gli standard della Comunità Scientifica ogni metodologia acclamata quale predittiva (compresi i candidati metodi sostitutivi della s.a.) deve passare attraverso rigorosi studi di validazione. In particolare la metodologia in questione viene testata per sensibilità e specificità, valore predittivo positivo, valore predittivo negativo e riproducibilità (deve cioe’ fornire sempre gli stessi risultati in laboratori diversi, tempi diversi e condizioni al contorno diverse) (Worth e Balls 2002). Queste procedure vengono effettuate in 3-4 laboratori diversi, confrontando i risultati del metodo in esame con quelli già noti, per una serie di sostanze “campione”. Per maggiori informazioni ed approfondimenti sul concetto di sensibilità e specificità http://en.wikipedia.org/wiki/Sensitivity_and_specificity , mentre per approfondimenti sul concetto di predittività http://www.wikihow.com/Calculate-Sensitivity,-Specificity,-Positive-Predictive-Value,-and-Negative-Predictive-Value

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Horn J., de Haan R.J., Vermeulen M., Luiten P.G. & Limburg M. Nimodipine in animal model experiments of focal cerebral ischemia: a systematic review. Stroke 2001; 32(10): 2433-2438. [Comment: Stroke 2002; 33(2): 639-640.] (concordanza positiva)

Knight A, Bailey J, Balcombe J. Animal carcinogenicity studies: 1. Poor human predictivity. Altern Lab Anim 2006; 34(1): 19-27

Knight A, Bailey J, Balcombe J. Animal carcinogenicity studies: 2. Obstacles to extrapolation of data to humans. ATLA: Altern Lab Anim 2006; 34(1):29-38.

Knight A, Bailey J, Balcombe J. Which drugs cause cancer? Animal tests yield misleading results. BMJ USA 2005; 331: E389-E391.

Knight A, Bailey J, Balcombe J: Animal carcinogenicity studies: 1. Poor human predictivity. Altern Lab Anim 2006, 34:19-27.

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van der Worp HB, Howells DW, Sena ES, Porritt MJ, Rewell S, O’Collins V et al.: Can animal models of disease reliably inform human studies? PLoS Med 2010, 7: e1000245

Worth A.P. and M. Balls The Principles of Validation and the ECVAM Validation Process Altern Lab Anim. 2002 Dec ;30 Suppl 2 :15-21

Ecco soltanto alcuni esempi presi in letteratura:

Revisione sistematica, 2006: emerge che la concordanza tra i risultati positivi ottenuti sui modelli animali e quelli riscontrati poi sull’uomo nella pratica clinica è appena del 33%. Gli stessi autori concludono che un simile risultato dovrebbe far riflettere sul grado di estrapolabilità all’uomo dei dati ottenuti da studi su animali ed invitano alla cautela (Hackam & Redelmeier 2006).
Da studi di concordanza tra modelli animali e uomo per gli effetti di 6 tipologie diverse di interventi e/o cure mediche (1 – corticosteroidi in trauma cranico, 2 – antifibrinolitici in emorragia, 3-trombolisi in ictus ischemico acuto, 4 -tirilazad in ictus ischemico acuto, 5 – corticosteroidi prenatali per prevenire la sindrome da stress respiratorio nei neonati, e 6 – trattamento con bifosfonati per prevenire l’osteoporosi) emerge che per quanto riguarda i casi 1, 2,4,5 non vi è concordanza tra gli effetti riscontrati sul modello animale e sull’uomo mentre nei restanti casi esiste una certa concordanza. Gli autori concludono che la discordanza osservata tra modelli animali e pratica clinica può essere dovuta a bias oppure all’incapacità del modello animale di riprodurre i processi fisio-patologici umani (Perel et al. 2007). Per interpretare le conclusioni di tale articolo riferirsi a Sena et al. 2010.
Studio sulla validità della s.a.: “L’uso di modelli animali non ha contribuito allo studio dell’ictus” [Use of Animal Models Has Not Contributed to Development of Acute Stroke. Stroke 2005, 36:2323-2324. American Heart Association].
Dall’analisi di 51 serie di esperimenti su animali condotta presso le Università di Wurzburg, Erlangen e Regensberg in Germania, è emerso che il 99,7% dei risultati prodotti dalla ricerca su 5000 animali, non erano applicabili alla clinica e che per il restante 0,3% non vi è stata alcuna applicazione (Lindl et al. 2006) Lo studio è stato menzionato più tardi sotto forma di lettera sulla rivista Altex, qui . L’autore conclude che i benefici per la salute collettiva derivanti dalla sperimentazione animale sono sovrastimati.
L’istituto nazionale americano del cancro (NCI) sperimentò su modelli murini 12 tipi di farmaci antitumorali utilizzati con successo sui pazienti umani. Furono impiegati topi con 48 tipologie differenti di tumore “umano” e furono somministrati loro i 12 farmaci. Nel 63% dei casi i modelli murini furono incapaci di predire accuratamente la risposta già nota sull’uomo [Science vol. 278, 7 November 1997: 1041-1042].
In uno studio dell’FDA furono presi in esame 6 farmaci i cui effetti avversi erano già noti sull’uomo. Dallo studio emersero i seguenti risultati: gli animali predissero correttamente 22 effetti collaterali, rivelarono 48 effetti avversi non presenti invece nell’uomo, mentre non identificarono 20 effetti avversi noti nell’uomo. Ciò significa che nel 76% dei casi gli animali hanno fornito una previsione scorretta [Lumley and Walker 1990].
Il 92% dei farmaci che passano con successo attraverso i test su animali non supera le successive fasi cliniche (sull’uomo) a causa di effetti avversi e/o inefficacia [Usha 2005, FDA].
I modelli animali forniscono dati di farmacocinetica inattendibili [Grass e Sinko 2002; Arun and Barry 2003 Shanks et al. 2009, vedi grafici qui]
Gli studi di tossicità condotti su animali non possono essere considerati predittivi a causa delle significative differenze tra le specie rispetto a parametri farmacocinetici quali assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione dei composti chimici o dei farmaci. Le ampie variazioni delle LD50 (anche nelle specie tra loro affini come ratti e topi) ci dicono qualcosa sull’inattendibilità dei test di tossicità attualmente previsti (Hartung 2009).
La predittività degli animali negli studi di teratogenesi è inaccettabile [Dije 2006, Bailey et al. 2005]
Gli studi di cancerogenesi svolti su animali non sono in grado di predire il rischio di cancro nell’uomo e l’estrapolazione dei dati dall’animale all’uomo comporta notevoli difficoltà. [Salsburg 1983, Lester et al. 1988, Knight et al. 2005, Kight et al.2006]
Per decenni l’evidente correlazione tra fumo di sigaretta e cancro polmonare non è stata accettata. Ciò lo dobbiamo in gran parte al fatto che non è stato possibile riprodurre lo stesso fenomeno negli animali di laboratorio. Ciò risultò in un notevole ritardo nei provvedimenti legislativi a tutela della salute pubblica [Coulston and Shubick 1980].
Di 20 composti noti che non causano il cancro nell’uomo, 19 causano il cancro nei topi [Mutagenesis 1987;2:73-78] mentre di 19 composti noti cancerogeni nell’uomo soltanto 7 causano tumori nei ratti [Fund Appl Toxicol 1983;3:63-67]
Di 22 farmaci dimostratisi efficaci su modelli animali di lesione al midollo spinale, nemmeno uno si è rivelato efficace nell’uomo. [J Am Parapl Soc 11;23-25 1988]
Testando 6 tipologie di farmaci sugli animali e confrontando tali risultati con quelli noti sull’uomo si sono ottenuti per il modello animale valori di sensibilità del 52% mentre il valore predittivo positivo non superava il 31% (Heywood 1990).
Uno studio degli anni 90 rivelò che in soltanto 6 casi su 114 la tossicità di un farmaco riscontrata nelle fasi cliniche aveva un parallelo con la tossicità riscontrata nell’animale [Spriet-Pourra e Auriche 1994].
2012 – Studio sulla validità della sperimentazione compiuta sugli scimpanzé, specie animale, tra quelle usate in laboratorio, geneticamente più vicina all’uomo:
a) la maggior parte delle ricerche compiute su scimpanzé e pubblicate (in aggiunta quindi alle ricerche mai presentate o non accettate per la pubblicazione) non viene mai citata successivamente in studi di medicina umana. Nelle rare citazioni era chiaro che gli esperimenti su scimpanzé non avevano contribuito alla ricerca clinica umana.

b) La valutazione del ruolo degli scimpanzé negli studi per i vaccini contro l’AIDS dimostra il fallimento di tale modello. Ad oggi, 85 differenti vaccini hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci negli scimpanzé ed in altre scimmie. Tuttavia, in 197 studi clinici, nessuno di questi è risultato essere utile all’uomo.

c) La valutazione riguardo alla ricerca sul cancro ha dimostrato che gli scimpanzé, i nostri più vicini parenti genetici, hanno sprecato enormi finanziamenti per la ricerca. I tumori negli scimpanzé sono estremamente rari, e sono biologicamente diversi dai tumori umani.

d) La valutazione riguardo alla ricerca per l’epatite C ha dimostrato che il ruolo degli scimpanzé è totalmente esagerato. L’uso degli scimpanzé è continuato per convenzione, non per merito scientifico o per necessità.

[The Ban on the Use of Chimpanzees in Biomedical Research and Testing in the UK Should Be Made Permanent and Legally Binding. BUAV/FRAME. ATLA 40, 3–8, 2012]

Esempi di patologie umane per cui modelli animali sono da tempo riconosciuti fallimentari (e nonostante ciò vengono ancora utilizzati).

HIV in Primati e Felini (Kim et al. 2010, Bailey 2008, Bennet e Hart 1995 )

Sclerosi multipla in topo (Rice 2012)

Asma in varie specie (Holmes et al. 2011)

Malattie neurodegenerative in topi ed altri modelli (articolo qui)

Alzheimer in roditori e primati (Blennow et al. 2006, Hampel et al. 2010)

Sepsi in varie specie (Niels et al. 2003)

Ictus in varie specie (Horn et al. 2001, O’Collins et al. 2006, Sena et al. 2010)

Ipertensione in varie specie (Stingl et al. 2009)

Sistema cardiocircolatorio in topo ingegnerizzato (vedi articolo)

Distrofia muscolare in Roditori (Bohm et al. 2009)

Conclusioni

Considerato che la ricerca che utilizza il modello animale CAM assorbe ingenti quantità di denaro e risorse umane e che tali risorse sono limitate, vi sono dei validi motivi per sottoporre la pratica ad un’urgente revisione.

Note:

1 – Secondo gli standard della Comunità Scientifica ogni metodologia acclamata quale predittiva (compresi i candidati metodi sostitutivi della s.a.) deve passare attraverso rigorosi studi di validazione. In particolare la metodologia in questione viene testata per sensibilità e specificità, valore predittivo positivo, valore predittivo negativo e riproducibilità (deve cioe’ fornire sempre gli stessi risultati in laboratori diversi, tempi diversi e condizioni al contorno diverse) (Worth e Balls 2002). Queste procedure vengono effettuate in 3-4 laboratori diversi, confrontando i risultati del metodo in esame con quelli già noti, per una serie di sostanze “campione”. Per maggiori informazioni ed approfondimenti sul concetto di sensibilità e specificità http://en.wikipedia.org/wiki/Sensitivity_and_specificity , mentre per approfondimenti sul concetto di predittività http://www.wikihow.com/Calculate-Sensitivity,-Specificity,-Positive-Predictive-Value,-and-Negative-Predictive-Value

Riferimenti bibliografici

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Knight A, Bailey J, Balcombe J. Which drugs cause cancer? Animal tests yield misleading results. BMJ USA 2005; 331: E389-E391.

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Worth A.P. and M. Balls The Principles of Validation and the ECVAM Validation Process Altern Lab Anim. 2002 Dec ;30 Suppl 2 :15-21

..ANCHE QUESTE SONO VACCATE???????????????

…L’ipotesi di predittività del modello animale per quanto riguarda le reazioni a farmaci e sostanze ed i processi patologici umani (modello animale causale analogo CAM) non è mai stata verificata (Balls 2004, Matthews 2008; Shanks et al. 2009, Pound et al. 2004; Knight 2007) e rimane attualmente un fatto controverso (van Der Worp et al. 2010). Non è infatti possibile reperire in letteratura alcuno studio di predittività/validazione1 del modello animale, seppure quest’ultimo sia notoriamente acclamato quale predittivo ed universalmente accettato come standard aureo non siano reperibili in letteratura veri e propri studi di predittività/validazione per quanto riguarda il modello animale causale analogo, esistono non poche evidenze e studi che sembrerebbero, semmai, dimostrare l’infondatezza dell’ipotesi di predittività.

Ecco soltanto alcuni esempi presi in letteratura:

Revisione sistematica, 2006: emerge che la concordanza tra i risultati positivi ottenuti sui modelli animali e quelli riscontrati poi sull’uomo nella pratica clinica è appena del 33%. Gli stessi autori concludono che un simile risultato dovrebbe far riflettere sul grado di estrapolabilità all’uomo dei dati ottenuti da studi su animali ed invitano alla cautela (Hackam & Redelmeier 2006).
Da studi di concordanza tra modelli animali e uomo per gli effetti di 6 tipologie diverse di interventi e/o cure mediche (1 – corticosteroidi in trauma cranico, 2 – antifibrinolitici in emorragia, 3-trombolisi in ictus ischemico acuto, 4 -tirilazad in ictus ischemico acuto, 5 – corticosteroidi prenatali per prevenire la sindrome da stress respiratorio nei neonati, e 6 – trattamento con bifosfonati per prevenire l’osteoporosi) emerge che per quanto riguarda i casi 1, 2,4,5 non vi è concordanza tra gli effetti riscontrati sul modello animale e sull’uomo mentre nei restanti casi esiste una certa concordanza. Gli autori concludono che la discordanza osservata tra modelli animali e pratica clinica può essere dovuta a bias oppure all’incapacità del modello animale di riprodurre i processi fisio-patologici umani (Perel et al. 2007). Per interpretare le conclusioni di tale articolo riferirsi a Sena et al. 2010.
Studio sulla validità della s.a.: “L’uso di modelli animali non ha contribuito allo studio dell’ictus” [Use of Animal Models Has Not Contributed to Development of Acute Stroke. Stroke 2005, 36:2323-2324. American Heart Association].
Dall’analisi di 51 serie di esperimenti su animali condotta presso le Università di Wurzburg, Erlangen e Regensberg in Germania, è emerso che il 99,7% dei risultati prodotti dalla ricerca su 5000 animali, non erano applicabili alla clinica e che per il restante 0,3% non vi è stata alcuna applicazione (Lindl et al. 2006) Lo studio è stato menzionato più tardi sotto forma di lettera sulla rivista Altex, qui . L’autore conclude che i benefici per la salute collettiva derivanti dalla sperimentazione animale sono sovrastimati.
L’istituto nazionale americano del cancro (NCI) sperimentò su modelli murini 12 tipi di farmaci antitumorali utilizzati con successo sui pazienti umani. Furono impiegati topi con 48 tipologie differenti di tumore “umano” e furono somministrati loro i 12 farmaci. Nel 63% dei casi i modelli murini furono incapaci di predire accuratamente la risposta già nota sull’uomo [Science vol. 278, 7 November 1997: 1041-1042].
In uno studio dell’FDA furono presi in esame 6 farmaci i cui effetti avversi erano già noti sull’uomo. Dallo studio emersero i seguenti risultati: gli animali predissero correttamente 22 effetti collaterali, rivelarono 48 effetti avversi non presenti invece nell’uomo, mentre non identificarono 20 effetti avversi noti nell’uomo. Ciò significa che nel 76% dei casi gli animali hanno fornito una previsione scorretta [Lumley and Walker 1990].
Il 92% dei farmaci che passano con successo attraverso i test su animali non supera le successive fasi cliniche (sull’uomo) a causa di effetti avversi e/o inefficacia [Usha 2005, FDA].
I modelli animali forniscono dati di farmacocinetica inattendibili [Grass e Sinko 2002; Arun and Barry 2003 Shanks et al. 2009, vedi grafici qui]
Gli studi di tossicità condotti su animali non possono essere considerati predittivi a causa delle significative differenze tra le specie rispetto a parametri farmacocinetici quali assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione dei composti chimici o dei farmaci. Le ampie variazioni delle LD50 (anche nelle specie tra loro affini come ratti e topi) ci dicono qualcosa sull’inattendibilità dei test di tossicità attualmente previsti (Hartung 2009).
La predittività degli animali negli studi di teratogenesi è inaccettabile [Dije 2006, Bailey et al. 2005]
Gli studi di cancerogenesi svolti su animali non sono in grado di predire il rischio di cancro nell’uomo e l’estrapolazione dei dati dall’animale all’uomo comporta notevoli difficoltà. [Salsburg 1983, Lester et al. 1988, Knight et al. 2005, Kight et al.2006]
Per decenni l’evidente correlazione tra fumo di sigaretta e cancro polmonare non è stata accettata. Ciò lo dobbiamo in gran parte al fatto che non è stato possibile riprodurre lo stesso fenomeno negli animali di laboratorio. Ciò risultò in un notevole ritardo nei provvedimenti legislativi a tutela della salute pubblica [Coulston and Shubick 1980].
Di 20 composti noti che non causano il cancro nell’uomo, 19 causano il cancro nei topi [Mutagenesis 1987;2:73-78] mentre di 19 composti noti cancerogeni nell’uomo soltanto 7 causano tumori nei ratti [Fund Appl Toxicol 1983;3:63-67]
Di 22 farmaci dimostratisi efficaci su modelli animali di lesione al midollo spinale, nemmeno uno si è rivelato efficace nell’uomo. [J Am Parapl Soc 11;23-25 1988]
Testando 6 tipologie di farmaci sugli animali e confrontando tali risultati con quelli noti sull’uomo si sono ottenuti per il modello animale valori di sensibilità del 52% mentre il valore predittivo positivo non superava il 31% (Heywood 1990).
Uno studio degli anni 90 rivelò che in soltanto 6 casi su 114 la tossicità di un farmaco riscontrata nelle fasi cliniche aveva un parallelo con la tossicità riscontrata nell’animale [Spriet-Pourra e Auriche 1994].
2012 – Studio sulla validità della sperimentazione compiuta sugli scimpanzé, specie animale, tra quelle usate in laboratorio, geneticamente più vicina all’uomo:
a) la maggior parte delle ricerche compiute su scimpanzé e pubblicate (in aggiunta quindi alle ricerche mai presentate o non accettate per la pubblicazione) non viene mai citata successivamente in studi di medicina umana. Nelle rare citazioni era chiaro che gli esperimenti su scimpanzé non avevano contribuito alla ricerca clinica umana.

b) La valutazione del ruolo degli scimpanzé negli studi per i vaccini contro l’AIDS dimostra il fallimento di tale modello. Ad oggi, 85 differenti vaccini hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci negli scimpanzé ed in altre scimmie. Tuttavia, in 197 studi clinici, nessuno di questi è risultato essere utile all’uomo.

c) La valutazione riguardo alla ricerca sul cancro ha dimostrato che gli scimpanzé, i nostri più vicini parenti genetici, hanno sprecato enormi finanziamenti per la ricerca. I tumori negli scimpanzé sono estremamente rari, e sono biologicamente diversi dai tumori umani.

d) La valutazione riguardo alla ricerca per l’epatite C ha dimostrato che il ruolo degli scimpanzé è totalmente esagerato. L’uso degli scimpanzé è continuato per convenzione, non per merito scientifico o per necessità.

[The Ban on the Use of Chimpanzees in Biomedical Research and Testing in the UK Should Be Made Permanent and Legally Binding. BUAV/FRAME. ATLA 40, 3–8, 2012]

Esempi di patologie umane per cui modelli animali sono da tempo riconosciuti fallimentari (e nonostante ciò vengono ancora utilizzati).

HIV in Primati e Felini (Kim et al. 2010, Bailey 2008, Bennet e Hart 1995 )

Sclerosi multipla in topo (Rice 2012)

Asma in varie specie (Holmes et al. 2011)

Malattie neurodegenerative in topi ed altri modelli (articolo qui)

Alzheimer in roditori e primati (Blennow et al. 2006, Hampel et al. 2010)

Sepsi in varie specie (Niels et al. 2003)

Ictus in varie specie (Horn et al. 2001, O’Collins et al. 2006, Sena et al. 2010)

Ipertensione in varie specie (Stingl et al. 2009)

Sistema cardiocircolatorio in topo ingegnerizzato (vedi articolo)

Distrofia muscolare in Roditori (Bohm et al. 2009)

Conclusioni

Considerato che la ricerca che utilizza il modello animale CAM assorbe ingenti quantità di denaro e risorse umane e che tali risorse sono limitate, vi sono dei validi motivi per sottoporre la pratica ad un’urgente revisione.

Note:

1 – Secondo gli standard della Comunità Scientifica ogni metodologia acclamata quale predittiva (compresi i candidati metodi sostitutivi della s.a.) deve passare attraverso rigorosi studi di validazione. In particolare la metodologia in questione viene testata per sensibilità e specificità, valore predittivo positivo, valore predittivo negativo e riproducibilità (deve cioe’ fornire sempre gli stessi risultati in laboratori diversi, tempi diversi e condizioni al contorno diverse) (Worth e Balls 2002). Queste procedure vengono effettuate in 3-4 laboratori diversi, confrontando i risultati del metodo in esame con quelli già noti, per una serie di sostanze “campione”. Per maggiori informazioni ed approfondimenti sul concetto di sensibilità e specificità http://en.wikipedia.org/wiki/Sensitivity_and_specificity , mentre per approfondimenti sul concetto di predittività http://www.wikihow.com/Calculate-Sensitivity,-Specificity,-Positive-Predictive-Value,-and-Negative-Predictive-Value

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