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 Dubbi sulla telomerasi
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Caivs.Ivlivs
Utente Junior

Città: Brescia


302 Messaggi

Inserito il - 22 agosto 2010 : 22:26:59  Mostra Profilo  Visita l'Homepage di Caivs.Ivlivs Invia a Caivs.Ivlivs un Messaggio Privato  Rispondi Quotando
Tra poco ho l'esame di biologia cellulare, e siccome ho intenzione di prendere un buon voto, mi sto preparando alla perfezione.
Ho alcuni dubbi, però, sul meccanismo di azione della telomerasi.

Dunque, noi sappiamo che la telomerasi è un enzima di natura ribonucleoproteica che opera fungendo da stampo sottoforma di RNA per allungare l'estremità 3' protrusiva del telomero, agendo poi da trascrittasi inversa nell'appaiare i nucleotidi per completare l'allungamento. A questo punto, abbiamo un'estremità 3' allungata che fungerà, a sua volta, da stampo per l'allungamento del filamento 5' recessivo. Per quest'ultima operazione interverranno i comuni apparati replicativi di cui è in possesso la cellula. Sappiamo che in questo modo si evita l'accorciamento telomerico dovuto all'assenza di un filamento di Okazaki a monte dell'ultimo primer che consenta alla DNA polimerasi di sostituire il primer stesso con un filamento di DNA, o semplicemente causato dall'assenza dello spazio necessario (200 nucleotidi) alla primasi per posizionare l'innesco.
A questo punto, gli apparati replicativi della cellula devono provvedere a ripristinare il telomero nella sua interezza.
Quindi, in sostanza, interverrà nuovamente la DNA primasi che costruirà un innesco dal quale poi la DNA polimerasi potrà costruire un nuovo filamento di Okazaki? Alla fine comunque rimane un innesco, a monte di quest'ultimo, che deve essere rimosso senza poter essere sostituito, giusto? Infatti poi abbiamo comunque una sporgenza del filamento 3' protrusivo che servirà, ripiegandosi e formando un'ansa, ad evitare l'attività esonucleolitica delle esonucleasi, la ricombinazione dell'estremità telomerica e l'intervento di p53 che riconoscerebbe questo punto come lesione da riparare e, conseguentemente, potrebbe condurre la cellula all'apoptosi, è corretto?

Altra domanda. Si è riscontrato che nelle cellule tumorali l'attività telomerasica è notevole, ed è quella che causa l'effettiva immortalizzazione della cellula. Ma per quale ragione? Io riflettevo su due punti:
1 - A livello dei telomeri di un numero limitato di cromosomi si trovano le sequenze geniche (disposte in "tandem") che codificano per gli RNA che andranno a costituire i ribosomi: è quindi possibile che l'attività telomerasica sovraespressa su tali cromosomi possa generare una quantità tale di ribosomi preposti a sintetizzare tutti quei complessi proteici deputati all'avanzamento del ciclo cellulare?
2 - Per ogni cellula la quantità di DNA è ben precisa e limitata, e tale deve restare. Un aumento della quantità di DNA ad opera della telomerasi (come dimostra la replicazione del DNA stesso) può spingere automaticamente la cellula a dotarsi di tutte le "prerogative" che la spingono a ciclare?

Caivs.Ivlivs
Utente Junior

Città: Brescia


302 Messaggi

Inserito il - 23 agosto 2010 : 13:12:59  Mostra Profilo  Visita l'Homepage di Caivs.Ivlivs Invia a Caivs.Ivlivs un Messaggio Privato  Rispondi Quotando
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zerhos
Utente Junior

ZERHOS

Prov.: Pisa
Città: Pisa


421 Messaggi

Inserito il - 23 agosto 2010 : 14:30:37  Mostra Profilo  Visita l'Homepage di zerhos  Invia a zerhos un messaggio ICQ Invia a zerhos un Messaggio Privato  Rispondi Quotando
non credo di comprendere a pieno le tue domande.

la spiegazione che hai dato è buona,ma credo che ci sia ancora qualcosa che ti sfugga,ovvero la sequenza di DNA che il complesso della telomerasi allunga è sempre la stessa,nell uomo è TTAGGG.queste estremità di DNA ripetuto(minisatellite)non codificano per nessuna proteina,hanno solo funzione di stabilizzare i cromosomi e mantenere costante la quantità di DNA informativo.
ciò detto:

Citazione:
è quindi possibile che l'attività telomerasica sovraespressa su tali cromosomi possa generare una quantità tale di ribosomi preposti a sintetizzare tutti quei complessi proteici deputati all'avanzamento del ciclo cellulare?

mi pare di capire che secondo te in qualche modo la telomerasi influenzi in geni che si trovano in prossimità dei telomeri?se così fosse questo ragionamento è errato,l'unica sua funzione(a livello dei telomeri) è quella di allungare sempre e solo la stessa sequenza.

Citazione:
Un aumento della quantità di DNA ad opera della telomerasi (come dimostra la replicazione del DNA stesso) può spingere automaticamente la cellula a dotarsi di tutte le "prerogative" che la spingono a ciclare?

che vorresti dire?che più materiale genetico c'è e più la cellula è spinta a compiere il ciclo cellulare?
personalmente questa cosa non so se sia vera,io so che uno degli stimoli che permetta la cellula di entrare in mitosi sia la grandezza,o meglio il rapporto superficie volume,tuttavia tutte le cellule( le staminali fanno quasi eccezione) per ciclare sn sosttoposte a dei controlli,che analizzano il buono stato del materiale genetico e degli apparati predisposti per il ciclo cellulare.solo quando non ci sn danni di nessuna sorta il ciclo si compie altrimenti viene bloccato.

Citazione:
Si è riscontrato che nelle cellule tumorali l'attività telomerasica è notevole, ed è quella che causa l'effettiva immortalizzazione della cellula. Ma per quale ragione?

come immagino saprai,nelle linee somatiche(apparte alcune)la parte enzimatica della telomerasi TERT non è espressa,quindi ciclo dopo ciclo queste cellule si vedono accorciare i telomeri,finchè nn c è instabilità,si attiva il patway di p53 e si entra in senescenza,da questo momento in poi la cellula nn entra più in mitosi.
ora immagina una cellula tumorale,per definizione questa è una cellula trasformata che presenta in genere e/o un overespressione di oncogeni o una downregolazione di oncosoppressori.è quindi una cellula spinta continuamente nel ciclo cellulare perchè non ha più nessun controllo/checkpoint.Paradossalmente però in questo stadio la cellula ancora nn ha vita lunga davanti a se,prima o poi i telomeri termineranno....ammettiamo che abbia il patway di p53 alterato,nn entrerà nemmeno in senescenza e continuerà a replicarsi,ma andrà incontro al fenomeno definito "catastrofe mitotica",che si può riassumere come un tale accumulo di aberrazioni cromosomiche che portano alla distruzione della cellula.Immagina invece se suddetta cellula nelle sue replicazioni in qualche maniera accumuli mutazioni che portino alla riattivazione di TERT e quindi della telomerasi....
questa nuova supercellula,avrà da una parte una spinta alla replicazione continua e dall altra una stabilità cromosomica garantita per favorire queste replicazioni massive senza troppi problemi.

vorrei concludere aggiungendo un informazione molto interessante,ultimamente è stato dimostrato che TERT non agisce solo cn la sua controparte TERC(ovvero la sequenza di RNA)ma agisce anche cn delle sequenze di RNA mitocondriali chiamate RMRP e genera dei duble-stranded RNA che sn poi processati da Dicer!quindi presiede a fenomeni di silenziamento genico a quanto pare.

"l'unica differenza tra me e un pazzo è che io non sono pazzo!"
Salvador.Dalì
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Caivs.Ivlivs
Utente Junior

Città: Brescia


302 Messaggi

Inserito il - 23 agosto 2010 : 15:31:23  Mostra Profilo  Visita l'Homepage di Caivs.Ivlivs Invia a Caivs.Ivlivs un Messaggio Privato  Rispondi Quotando
Ho capito, quindi il ruolo che la telomerasi ha nelle cellule tumorali è esclusivamente quello di evitare la senescenza cellulare. Quindi è spinta a ciclare sotto l'influenza dell'attivazione di oncogeni o della downregolazione di oncosoppressori (fattori che, nel loro complesso, inibiscono l'attività di controllo del ciclo) e viene mantenuta "in vita" grazie al fatto che i telomeri, in continuo allungamento a causa delle mutazioni a carico dei geni che esprimono la TERT della telomerasi, non sottopongono la cellula all'azione apoptotica regolata da p53. Ho capito bene?
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zerhos
Utente Junior

ZERHOS

Prov.: Pisa
Città: Pisa


421 Messaggi

Inserito il - 23 agosto 2010 : 17:44:46  Mostra Profilo  Visita l'Homepage di zerhos  Invia a zerhos un messaggio ICQ Invia a zerhos un Messaggio Privato  Rispondi Quotando
si più o meno si
ricordati che p53 è UN ONCOSOPPRESSORE,tutti i complessi molecolari che come p53 sn deputati al controllo del ciclo cellulare possono essere definiti oncosoppressori,perchè se c è qualcosa che non va,essi bloccano il ciclo e garantiscono o il riparo o l'apoptosi.
la cellula tumorale generalmente ha questi sistemi alterati e non più funzionanti,tanto per capirci p53 è inattivo in più del 50% dei tumori esistenti,se a questo ci aggiungi che queste esprimono costitutivamente(cioè esenti da regolazione genica)oncogeni,ovvero fattori di trascrizione in genere che favoriscono l attivazione del ciclo cellulare,si è appena generata una linea cellulare impazzita che sfugge a qualsiasi controllo intrinseco e inizia a replicarsi velocemente e senza fine.
queste replicazioni successive favoriscono l'accumulo di altre mutazioni,che possono riguardare i fattori che regolano TERT,che quindi torna ad essere espresso nella linea tumorale,quando in quella WT è silenziato.
ricorda anche che un espressione della telomerasi da sola benchè rende la cellula immortale(cioè non va incontro a senescenza),non è in grado di generare cancerogenesi.

"l'unica differenza tra me e un pazzo è che io non sono pazzo!"
Salvador.Dalì
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