Esistono diverse esotossine batteriche che agiscono a livello del citosol, interferendo con il normale metabolismo cellulare. A seconda del batterio e della cellula bersaglio gli effetti sono diversi: alterazioni del contenuto di cAMP, inibizione della sintesi proteica, azione neurotropa. Inoltre esistono tossine che agiscono da superantigene, e la tossina carbonchiosa che ha un effetto peculiare. In questi ultimi due post sulle tossine batteriche vedremo di capire meglio come funzionano, cercherò di essere il più chiaro possibile.

Alterazione del contenuto di cAMP

Esistono due gruppi di tossine capaci di modificare il contenuto di cAMP: le prime sono tossine che hanno un’attività enzimatica ADP-ribosilante, le quali agiscono alterando la funzionalità di una serie di proteine G preposte alla regolazione dell’adenilato-ciclasi; le seconde sono invece tossine che hanno una attività adenilato-ciclasica intrinseca.

Della prima specie di tossine fanno parte la tossina colerica, la tossina pertossica e la tossina termolabile (LT) di Escherichia coli. Il minimo comun denominatore tra loro è che sono tutte tossine di tipo A-B: sono divisibili infatti in due tipi di domini, quelli denominati con A sono importanti per l’azione tossica all’interno della cellula, ma non sono in grado di entrarvi senza la parte B della proteina, senza cioè i domini capaci di riconoscere i recettori, ma che di per sé non hanno attività tossica.

La tossina colerica e la LT hanno azioni molto simili. Le proteine G sono composte da tre subunità: α, che può avere azione stimolatoria (α_s) o inibitoria (α_i) sull’adenilato-ciclasi, e il complesso βγ che va ad attivare varie cascate di segnale. Le due tossine hanno come bersaglio la subunità α_s delle cellule intestinali, di fatto attivandola perennemente. La conseguente attivazione dell’adenilato-ciclasi aumenta la concentrazione di cAMP e, come conseguenza, il contenuto di elettroliti cellulare si altera: ioni e acqua escono dalla cellula superando la capacità di assorbimento del colon e causando una diarrea molto grave, che può portare a morte per disidratazione.

La tossina pertossica è prodotta da Bordetella pertussis e il suo bersaglio è invece la subunità inibitoria, o α_i, delle proteine G, di fatto inattivandola. Le cellule bersaglio sono varie, cambiano quindi gli effetti: inibizione della fagocitosi dei macrofagi, leucocitosi, aumentata produzione di insulina… Comunque il bersaglio iniziale è la mucosa tracheo-bronchiale, che quindi porta, come conseguenza, alla pertosse.

Della seconda specie fanno parte l’edema factor (EF) della tossina carbonchiosa, che vedremo più avanti, e la tossina adenilato-ciclasi/emolisina, chiamata anche ciclolisina, prodotta anche questa da B. pertussis. Le conseguenze dell’azione adenilato-ciclasica sono le stesse della tossina pertossica, l’azione emolitica è data dalla sua capacità di creare pori nelle cellule eucariotiche, dei quali si pensa si serva per entrare nelle cellule.

Inibizione della sintesi proteica

Le tossine che inibiscono la sintesi proteica sono la tossina difterica, prodotta dal Corynebacterium diphtheriae, la tossina A, prodotta da Pseudomonas aeruginosa, e la tossina di Shiga prodotta da Shigella dysenteriae e le tossine Shiga-like (SLT o tossine Vero) prodotte dai ceppi di Escherichia coli enteroemorragici.

La tossina difterica e la tossina A hanno un meccanismo molto simile: entrambe hanno una struttura A-B ed entrambe hanno una attività ADP-ribosilante non dissimile da quella colerica, ma il bersaglio è la proteina EF-2, fondamentale per la sintesi proteica. Il complesso EF-2-ADP-ribosio che ne risulta inattiva l’allungamento della sintesi proteica, portando quindi a morte la cellula.

La tossina di Shiga e le SLT hanno invece un meccanismo molto diverso. Entrano nelle cellule per endocitosi mediata da recettori ed hanno un’attività catalitica N-glicosidasica, il cui bersaglio è l’RNA ribosomiale 28s, contenuto nella subunità 60s. Il taglio al 3′ dell’rRNA 28s causa un mancato legame, EF-1 dipendente, dell’aminoacil-tRNA al sito A del ribosoma, bloccando quindi la sintesi proteica con conseguente morte cellulare.

Approfondimenti
Adenosin monofosfato ciclico (inglese)
Proteina G (inglese)
Sintesi proteica (video)

Fonti: La Placa – Principi di microbiologia medica

Nello scorso post abbiamo visto il funzionamento dell’endotossina batterica, ora invece prenderemo in esame le esotossine.

Esotossine batteriche

Esistono molteplici tipi di esotossine, tutte di natura proteica. In generale hanno ottime proprietà antigeniche, sono termolabili (ad eccezione dell’enterotossine staffilococciche) e vengono distrutte dai succhi gastrici (tranne per le enterotossine staffilococciche e per la tossina botulinica). Le azioni di queste proteine sono varie, esistono infatti principalmente due tipi di interazioni con le cellule ospiti: a livello di membrana e a livello di citosol. Le prime possono, ad esempio, alterare i legami intercellulari, danneggiare la membrana o interferire con il signaling cellulare, le altre invece interferiscono con meccanismi di regolazione enzimatica andando a modificare il metabolismo cellulare.

Bersaglio: membrana cellulare

Le esotossine che hanno come bersaglio la struttura superficiale delle cellule sono di due tipi: tossina esfoliativa e  le tossine emolitiche

La tossina esfoliativa è prodotta dallo Staphylococcus  aureus (in alto un modello), è monomerica e ne esistono due tipi, chiamati A e B. E’ la causa della cosiddetta sindrome della cute (pseudo)ustionata da stafilococco (staphylococcal scalded skin syndrome o SSSS), conosciuta anche come malattia di Ritter o malattia di Lyell. E’ una patologia tipica degli infanti ed è dovuta alla diffusione tramite il sangue della tossina (indipendente, quindi, dalla reale posizione dei batteri nell’organismo). L’azione dannosa, risultante esattamente come ampie ustioni sulla pelle, è data dall’interazione con le proteine della matrice intercellulare a livello dello strato granuloso dell’epidermide: la stabilità dello strato è compromessa e la pelle si danneggia al minimo insulto meccanico. Continue Reading »