Preambolo

Nel post precedente ci siamo occupati delle condizioni vitali che rendono discutibile l’espianto degli organi da persone ancora in vita. In quei casi si può parlare di eutanasia o di omicidio a seconda del punto di vista. Oggi vedremo, invece, quando l’espianto é possibile e soprattutto scopriremo che anche questo è un interessante argomento di neuroscienze.

Quando è possibile l’espianto?

Senza tanti giri di parole, l’espianto é intuibilmente possibile quando il paziente é morto; tuttavia dopo il collasso cardio-respiratorio la maggior parte degli organi si deteriorano in maniera irreversibile e non possono essere riutilizzati. Si rende necessario, quindi, una particolare condizione di morte che conserva almeno parzialmente la vitalità degli organi; una condizione che é relativamente rara.

Per capire bene di cosa parliamo dobbiamo definire grossolanamente quando un paziente può essere definito ‘morto’.

Tutti sanno, almeno per via intuitiva, che un organo o una persona si possono considerare morti quando non è più possibile ripristinarne la normale attività e c’è un progressivo disfacimento delle strutture biologiche, ma in quale momento si muore effettivamente?

Secondo la più antica tradizione pagana e cattolica, un individuo muore quando cessa di battere il cuore (morte clinica), ma oggi sappiamo che uno shock elettrico può farlo ripartire, anche un trapianto o un sistema di pompe può ridare una vita relativamente normale ad una persona con un cuore morto. Secondo i mussulmani è il respiro ad essere la fonte della vita, la morte sopraggiungerebbe con l’ultima esalazione; ma anche in questo caso esistono delle persone in terapia intensiva che possono respirare grazie a delle macchine di ventilazione forzata.

In conclusione tutti questi casi comprendono solo delle formalità non sostanziali per identificare la morte. Possiamo, infatti, ripetere questa analisi organo per organo e non trovare un metodo certo che identifichi l’effettivo passaggio dalla vita alla morte. Lo stesso Karol Wojtyla, papa Giovanni Paolo II, aggiornò la definizione di morte per la chiesa con la separazione dell’anima dal corpo; un momento condivisibile ma difficilmente identificabile.

Negli anni, il nostro mondo burocratico ha classificato la morte secondo tre diversi criteri:

• morte clinica
• morte effettiva
• morte legale

La morte clinica

La classificazione più nota é la cosiddetta morte clinica, ovvero uno stadio clinico precario dove il cuore non batte spontaneamente, a cui può seguire una vera morte se non si riesce ad intervenire efficacemente. In effetti si tratta solo di una definizione ingannevole il cui uso ed abuso dalla letteratura ha dato origine a miti e leggende di tutti i tipi per storie che colpiscono l’immaginario umano. Una persona ‘clinicamente morta’ è solo una persona che non manifesta dei chiari sintomi di vita come il battito cardiaco, la respirazione spontanea e la risposta a stimoli esterni. Tuttavia è noto che questo stadio non coincide con la vera morte poiché può essere indotto e revertito totalmente entro certi limiti temporali.

Paragonare la morte clinica alla vera morte sarebbe come considerare morta una persona che non riesce a respirare. É ovvio che una persona in queste condizioni é ancora viva e, se si riesce a risolvere il problema in tempo, continua ad essere tale senza dover ‘resuscitare’. D’altra parte se il blocco respiratorio si prolunga troppo sopraggiunge un punto di non ritorno che possiamo considerare la morte effettiva.

La morte effettiva

La morte effettiva è il vero passaggio dalla vita alla morte ed è difficilmente identificabile con un unico istante. L’organismo, infatti, può morire tessuto per tessuto o organo per organo in tempi diversi, come anche il disfacimento delle strutture stesse. E’ noto che un paziente morto anche da diverse ore può donare le cornee, poiché le cellule da cui sono composte sopravvivono bene in assenza di ossigenazione, mentre diverso è il caso dei reni, poiché se non sono sufficientemente ossigenati e conservati, collassano entro pochi minuti.

L’argomento è ricco di riflessioni filosofiche, biologiche e pratiche, tuttavia rimane solo un concetto difficilmente identificabile.

La morte legale

Se da un lato è difficile identificare quando avviene il passaggio dalla vita alla morte effettiva, perché gli organi del nostro corpo muoiono in tempi diversi, credo sia anche intuitivo che l’unico organo effettivamente importante per la nostra identità, la nostra memoria e la nostra coscienza sia il cervello. Morto un cuore, lo si può sostituire, così come anche i polmoni, i reni etc etc senza alterare la personalità dell’individuo; è evidente invece che quando muore il nostro cervello l’identità è irrimediabilmente persa. In queste condizioni, tutti i misteri, i ricordi e quello che può essere contenuto in ognuno di noi si disperde in una diffusa necrosi cerebrale, anche se il resto dell’organismo continua a vivere per un po’. Sottolineo che non si tratta solo di pura filosofia sull’identità della persona perché il cervello sovraintende anche una serie di funzioni fisiologiche come il controllo termico, pressorio, ormonale, metabolico, di crescita, di risposta immune etc etc. Senza la ’sala comandi’ l’organismo per quanto curato in maniera intensiva morirà di lì a breve, poco a poco.

Per queste ragioni si definisce un individuo morto dal punto di vista legale, quando muore il suo cervello, anche se il suo corpo continua a vivere. A differenza della morte effettiva che è solo una definizione concettuale difficilmente identificabile, la morte legale, invece, è un concetto chiaro ed obiettivo. Le informazioni e le tecniche di indagine sulla morte cerebrale appartengono ad un importante campo neuroscientifico fatto di un intenso lavoro.

Le parole che ingannano

Una volta chiarita per sommi capi la definizione di morte, può essere più chiara la definizione di coma irreversibile che si presenta con la morte cerebrale a cui segue la morte dell’organismo per le ragioni sopra descritte. In effetti il coma irreversibile è sommariamente sovrapponibile alla morte legale, le minime differenze possono essere tralasciate in questo post divulgativo.

Bisogna sottolineare che purtroppo il termine ‘coma irreversibile’ é alquanto ingannevole per i non addetti ai lavori, poiché contiene la parola coma che ricorda qualcuno ancora in vita, e la parola irreversibile che potrebbe indurre a pensare ad un coma molto lungo (vedi coma persistente).

A mettere benzina sul fuoco sono le centinaia, se non migliaia, di casi ‘miracolosi’ in cui il paziente é improvvisamente uscito da un lunghissimo coma di decine di anni. Le storie sono poi condite dalla mancanza di speranze dei medici seguita dallo stupore, preghiere, sogni premonitori ed ovviamente la mancanza di spiegazioni scientifiche. Quanta ignoranza in questa confusione. Nessuno sottolinea abbastanza, e ancor di meno, nessuno ricorda mai che tutti questi pazienti menzionati erano in coma persistente, già citato nel post precedente, ed il risveglio o l’evoluzione allo stato vegetativo sono il suo normale sviluppo.

Ovviamente il passaggio da un coma persistente ad un risveglio è un caso molto raro, per cui i medici non danno mai troppe illusioni ai parenti dei pazienti in questo stato. Quando questo succede c’è lo stupore di vedere un caso su un milione e la mancanza di spiegazione scientifica per il risveglio è data dalla mancanza di informazione su cosa tiene in coma una persona e cosa la può svegliare; nulla di miracoloso.

In definitiva mentre un coma persistente è una persona in stato di incoscienza a cui basterebbe un qualcosa, per ora ignoto, per tornare a rivivere una vita ‘normale’, il coma irreversibile é di fatto una tipologia morte. Basti pensare che per quanto intensamente curato, un coma irreversibile, non può mai arrivare ad anni di simil-vita, nella maggioranza dei casi l’organismo muore nel giro di ore, o giorni. Inutile rimarcare che nessun paziente si é mai svegliato da un coma irreversibile.

Il compito del medico è quello di identificare il coma e distinguerlo dal coma irreversibile (o morte legale) e comportarsi di conseguenza. Nel primo caso si assiste il paziente per quelle che sono le attuali conoscenze mediche, nel secondo caso si attiva la procedura della donazione degli organi.

Conclusione

In questo breve post abbiamo introdotto alcuni concetti di morte e li abbiamo distinti dal coma. Abbiamo anche visto che tutte le forme di coma, insieme alla morte clinica, non sono compatibili con la donazione degli organi poiché il donatore è ancora vivo. L’unica condizione che rende possibile la donazione degli organi è rappresentato dalla morte legale, o coma irreversibile, di un paziente che conserva ancora la vitalità degli organi. Questo è ovviamente un campo neuroscientifico di notevole interesse sotto molti aspetti (bioetico, medico, legale, scientifico, filosofico, etc)

Nel prossimo post, se vi farà piacere di leggerlo, vedremo a che punto è la ricerca neuroscientifica in questo campo e soprattutto cosa ci si aspetta dal futuro.

Alla prossima

Preambolo

Un po’ di tempo fa mi é capitato di discutere con una persona dell’etica medica riguardo la donazione degli organi dei pazienti in coma. In particolare c’erano forti dubbi sul perché alcuni medici stacchino subito la spina per l’espianto degli organi, mentre in altri casi attendano anni. In seguito a questa discussione mi sono accorto ben presto che la maggioranza delle persone non ha una chiara idea di cosa sia effettivamente un coma e quando sia possibile espiantare gli organi. Non entro nel merito delle ragioni, ma credo che per avere una qualsiasi legittima opinione bisogna quantomeno essere certi di conoscere bene l’argomento. Tralasciando i pareri personali che sono propri ed inoppugnabili, ecco quanto segue in termini più o meno tecnici e divulgativi. A voi farvene una opinione.

Definizioni

Come avrete sicuramente intuito, oggi parleremo di un argomento piuttosto difficile, portato alla più ampia diffusione da un evento di cronaca. La parola d’ordine di questo post sarà ‘coma‘, dal greco κῶμα (koma, sonno profondo), che si definisce semplicemente come un profondo stato di incoscienza simile al sonno che però non è suscettibile di risveglio. Da questa parola deriva poi lo stato comatoso che si definisce come un’apparente condizione simil-dormiente in cui l’individuo non è in grado di rispondere agli stimoli esterni.

Le definizioni sono alquanto generiche perché comprendono vari stadi di gravità (profondità del coma) e dobbiamo definire ulteriori limiti per capire meglio.

Cosa NON è il Coma

Ci sono 5 casi che rispondono apparentemente allo stato comatoso ma non sono tali:

1. Il sonno non è coma poiché lo stato di incoscienza è solo parziale e facilmente reversibile con un rumore, con il tatto o con un’abitudine.
2. La morte che appare come la suddetta definizione, ma é una situazione evidentemente diversa.
3. La sindrome locked-in, in cui i muscoli volontari dell’individuo sono completamente paralizzati, e non c’é possibilità di interagire con l’ambiente. Il paziente è pienamente cosciente di sé, sveglio e vigile, ma letteralmente immobile.
4. Lo stato vegetativo, dove il paziente appare sveglio, ma non risponde agli stimoli esterni. Le funzioni di base come la respirazione, il ciclo biologico di sonno veglia restano intatte. Raramente possono anche afferrare degli oggetti in maniera istintiva.
5. Lo stato stuporoso, un effetto transiente simile allo stato vegetativo, dovuto generalmente ad uno shock. Può essere facilmente interrotto o revertito mediante stimoli che attivino meccanismi istintivi ed irrazionali (es. pizzicotto).

Cosa è il Coma

Una volta definito cosa non è il coma, ora passiamo a capire meglio quale condizione possa essere definita tale.

Nel coma abbiamo una scissione della coscienza dal mondo esterno in maniera simile ad un’anestesia generale. Il meccanismo esatto che spegne i canali di comunicazione tra alcune zone del cervello, e che causa lo stato comatoso, è tutt’ora ignoto; si sa solo che è implicato il danneggiamento o l’inibizione della regione reticolare del romboencefalo. Questa zona del cervello, tra le altre cose, partecipa al ciclo sonno-veglia ed indirettamente partecipa allo ’spegnimento’ della coscienza durante il sonno. Forse é per questo meccanismo condiviso che nel coma il cervello può percepire incoscientemente il mondo esterno in maniera simile a quanto avviene durante il sonno. Tuttavia, la differenza più significativa tra un paziente che dorme ed uno in coma è che quest’ultimo potrebbe subire un’operazione chirurgica senza rendersene conto e soprattutto senza svegliarsi.

C’é coma e coma

Non tutti i coma sono identici così come non sono simili le cause scatenanti. La metodica più elementare per valutare la ‘profondità’ del coma è la Scala di Glasgow (GCS) che si basa sulla risposta agli stimoli oculari, verbali e motori. Ad ognuno di questi viene assegnato un punteggio la cui somma costituisce l’indice GCS. L’indice può andare da 3 (coma profondo) a 15 (paziente sveglio e cosciente).

Un paziente in coma può ripetutamente svegliarsi, guardare intorno, afferrare qualcosa, magari farfugliare qualche parola e persino muoversi, senza però potersi definire fuori dal coma. C’é da dire, però, che tutti questi sintomi non sono innescati da eventi esterni come ad esempio un rumore, la vista di un oggetto etc, e neppure da un apparente ciclo spontaneo. Ogni condizione fisiologica guidata dall’encefalo é soggetto a stimoli apparentemente casuali ed imprevedibili, persino la respirazione in queste persone è soggetto a discontinuità. E’ da sottolineare che l’individuo è vivo, ha una coscienza, la sua memoria e tutto quanto sia parte della sua personalità resta intatta; c’è solo un problema nel ‘svegliarlo’ o comunque collegare la sua coscienza con gli stimoli esterni.

Cosa succede ‘dopo’?

Una volta inquadrata la patologia per schemi intuitivi ed in maniera molto generale ora vediamo cosa può portare al coma e cosa avviene dopo.

Tra le cause più comuni che possono portare al coma ci sono le intossicazioni (stupefacenti, alcool, tossine etc), le alterazioni del metabolismo (ipoglicemia, iperglicemia, chetoacidosi) o danni e malattie del sistema nervoso centrale (ictus, traumi cranici, ipossia, edema etc). L’induzione in coma, specie se traumatico, può portare direttamente alla morte nella fase acuta, oppure può seguire due vie più o meno lunghe:

1. recupero della coscienza con un ritorno parziale o totale alla normale vita quotidiana
2. evolvere nello stato vegetativo.

Tranne per il coma post-traumatico e quello indotto farmacologicamente, lo stato comatoso raramente persiste per più di 4 settimane, e per lo più il ripristino delle normali facoltà mentali è spontaneo. Se ne deduce che il risveglio è molto probabile nelle prime 4 settimane, anche se il recupero può non essere totale. Quando il coma supera abbondantemente le 4 settimane si definisce ‘coma persistente’ poiché è noto che le probabilità di risveglio spontaneo diventano molto scarse, anche se non impossibili. La maggioranza delle persone ‘miracolosamente’ uscite dal coma, infatti, appartengono a questo gruppo.

Ad ogni modo dobbiamo sottolineare che un paziente in coma NON è morto e quindi non è possibile effettuare alcun espianto di organi. Il risveglio, seppur estremamente improbabile, è ancora possibile come anche il ritorno ad una vita ‘normale’.

Lo stato vegetativo

Purtroppo l’alternativa più frequente al ritorno ad una vita normale dal coma è l’evoluzione allo stato vegetativo. Questa complessa situazione, già definita prima in maniera intuitiva, é facilmente distinguibile dal coma stesso. Nello stato vegetativo, infatti, le funzioni biologiche tornano ad una ‘apparentemente normalità’, l’individuo mostra uno spontaneo ciclo di sonno veglia, può osservare degli oggetti intorno, ed in alcuni casi può camminare, piangere, ridere ed altro. Raramente ci possono essere delle condizioni esterne che possono alterare queste funzioni biologiche.

Alcuni definiscono questi pazienti come dei gusci vuoti senza volontà e senza sentimenti. In alcuni casi questo corrisponde ad una obiettiva realtà, come ad esempio nelle persone che hanno subito un grave danneggiamento cerebrale delle funzioni superiori. Tuttavia ciò non é vero per tutti gli altri pazienti.

Anche in questo caso il ritorno miracoloso ad una vita ‘normale’ dopo lo stato vegetativo è relativamente raro ma non impossibile. Chi è affascinato dalla ricerca e dalla filmografia potrebbe vedere il film “Risvegli” con Robin Williams e Robert De Niro, basato su fatti realmente accaduti, che esplicano bene il risveglio di un gruppo di persone da uno stato vegetativo a cui erano state tolte tutte le speranze da tantissimi anni. Purtroppo ancora oggi non abbiamo ancora trovato un metodo efficace ed universale per sbloccare il corto circuito cerebrale che avviene in questi pazienti, ma c’é sempre la speranza di ritrovare un metodo in futuro.

C’é da dire che l’espianto di organi equivale ad uccidere il paziente o ad una eutanasia, secondo il vostro punto di vista, per cui il medico é impossibilitato a ’staccare la spina’ per espiantare gli organi.

Conclusioni

In questo breve post introduttivo abbiamo definito il coma per via intuitiva ed esaminato alcune condizioni tratte dall’esperienza senza entrare nel merito dell’etica. Abbiamo visto anche che l’espianto di organi di questi pazienti è alquanto discutibile poiché non sono ancora morti e in opportune condizioni potrebbero essere recuperati.

Nel prossimo post, invece, vedremo quali sono le condizioni che la medicina considera opportune per l’espianto degli organi.

A cosa servono gli astrociti? Negli scorsi post abbiamo cercato di rispondere a questo interrogativo esaminando due opinioni opposte. Chi dice che le cellule-stella abbiano un ruolo nei processi cognitivi superiori come apprendimento e memoria, e chi dice che queste cellule siano solo di supporto ai neuroni. Qual’è la verità? Ad oggi, non abbiamo ancora certezze. Però, esiste un possibile “modello” che spiega quanto si è finora scoperto. Continue Reading »

Memoria, apprendimento… Meccanismi ben lontani dall’essere svelati. I neuroni, fino a pochi anni fa dominatori indiscussi della scena, stanno dividendo le luci della ribalta con qualcuno che potrebbe togliere loro il ruolo di protagonisti nei fenomeni neurologici: gli astrociti. Le ormai famose cellule-stella sono al centro di una diatriba: c’è chi sostiene un loro ruolo nella comunicazione tra neuroni e chi al contrario vorrebbe continuare a considerare queste cellule come “assistenti” che aiutano le cellule neuronali a vivere ben nutrite.

Quale sarà la giusta soluzione? Continue Reading »

Gli 007 del Sistema Nervoso Centrale

Preambolo

Eccoci di nuovo con il seguito del nostro giallo misterioso, ed iniziamo subito con un breve riassunto.

Siamo nei panni di un improbabile investigatore molecolare che deve scoprire chi ha causato la morte dei neuroni in seguito ad ictus. Nelle prime puntate abbiamo appreso la complessità dell’evento ischemico, ciò che ne consegue, e la volontà preprogrammata di qualcuno di assassinare i neuroni. Nella puntata precedente, invece, abbiamo introdotto le cellule microgliali che rappresentano delle guardie giurate dedicate alla protezione del cervello. Oggi vedremo come queste cellule siano più simili a degli agenti segreti.

L’interrogatorio

Per istituire un processo contro qualcuno é necessario avere delle prove convincenti; i sospetti da soli non bastano.

Ecco i fatti:

• Il cervello si trova in una condizione isolata, prima, durante e dopo il neuroomicidio;
• C’è sicuramente un colpevole e deve necessariamente essere contenuto all’interno del cervello;
• In questa ‘stanza’ troviamo permanentemente i neuroni (le principali vittime), la glia (vittime collaterali), e la microglia (guardie giurate);
• La microglia, il terzo incomodo, sopravvive al danno e si allontana dai neuroni poco prima che muoiano;
• La microglia in opportune condizioni riesce ad uccidere le cellule patogene ed anche i neuroni in agonia;
• La microglia non ha ancora un alibi per l’evento ischemico.

Continuiamo quindi l’interrogatorio nei confronti della microglia.

“…in altre parole i neuroni sono morti poco dopo la sua visita?”

“Sì, ma ero già lontano quando questo è successo”

“Può spiegarci perché Lei si è allontanato dal danno neuronale salvandosi la pelle, invece che combattere fino all’ultimo respiro? Dopotutto questo è il Suo ruolo, Lei è una guardia giurata e non può allontanarsi quando le cose vanno male”

“In realtà c’era ben poco da fare quando sono arrivato sul luogo del delitto, i neuroni stavano già morendo, non ho potuto far nulla ed era inutile sacrificarsi. Noi cellule microgliali non abbiamo alcuna possibilità di rinforzo da parte di progenitori esterni alla BEE, quindi sacrificarsi durante l’ischemia avrebbe comportato una perdita di cellule con una conseguente perdita di protezione per gli altri neuroni ancora vivi.”

“…uhmm… se ho capito bene, Lei è arrivato in ritardo, non ha fatto nulla e si è allontanato quando le cose si sono messe male. Perchè?”

“Sono preparato per affrontare cellule patogene, infezioni, infiammazioni ed eventi simili. L’evoluzione non mi ha selezionato per affrontare l’assenza di ossigeno e nutrienti.”

“…e cosa ha fatto in quei brevi momenti in cui Lei era a contatto con tanti neuroni poco prima che morissero?”

“Ho liberato dei fattori trofici per sostenere i neuroni e la glia. Generalmente i neuroni sono meno sensibili alla morte quando ricevono degli ormoni. Il mio ruolo era quello di incoraggiarli a vivere fino a quando fosse possibile”

Sembra non esserci nulla di serio, ma il dubbio rimane; ad esempio come mai una cellula tanto efficiente nel riconoscere i danni neuronali si è accorta del danno in corso così tanto in ritardo e non abbia potuto far nulla? La morte neuronale sembra avvenire poco dopo la scomparsa della microglia, può essere tutto questo un caso?

La ricostruzione del delitto

Prima di trarre conclusioni affrettate andiamo in laboratorio con la nostra ricostruzione della scena del crimine. Induciamo una ischemia cerebrale a dei ratti ed analizziamo nel tempo cosa fa la microglia nel SNC. Anche se non è facile seguire le cellule microgliali che girano nel cervello quando l’animale è vivo, è possibile ricostruire la scena mettendo insieme una serie di animali analizzati a tempi diversi dopo l’evento ischemico.

Qui la prima sorpresa. Nel SNC tutte le cellule neuronali e astrocitarie sono pressoché fisse, magari con una mobilità molto limitata e lenta, mentre le cellule microgliali si muovono ad una velocità impressionante. Quello che colpisce molto è la capacità di attraversare reti di assoni, di dendrociti, cellule neuronali ed astrocitarie senza causare danno e senza avere punti di appiglio.

La seconda sorpresa è ancora più scioccante, la forma, le dimensioni e le caratteristiche di queste cellule è enormemente vasta, difficile riconoscerle anche per un occhio esperto. Si possono definire almeno 7 fenotipi principali di microglia: ameboide, ramificata, attiva e non fagocitica, attiva e fagocitica, cellule del composto granulare, perivascolare e juxatavascolare.

Neanche uno 007 potrebbe possedere altrettante identità. Per seguirle, quindi, possiamo usare dei markers, generici come Iba-1 o RCA-1 per riconoscere un po’ tutte le identità microgliali, oppure selettivi come ED1 per riconoscere solo le cellule microgliali attivate. Vi renderete subito conto della complessità di tale analisi, poiché nessun marker fino ad ora scoperto è effettivamente in grado di riconoscere tutte le identità microgliali in maniera specifica e selettiva. Insomma queste cellule sono qualcosa di sfuggente come potrebbe essere un agente segreto.

Ad aggiungere ulteriori sospetti c’è il fatto che le cellule microgliali si avvicinano ai neuroni con una certa identità e se ne allontanano con un’altra. Se poi pensiamo di fare una perquisizione e cercare cosa trasportano le cellule microgliali nelle vescicole potremmo ritrovare una serie infinita di endosomi, lisosomi, autosomi, e vescicole che contengono sostanze altamente tossiche, materiali infiammabili insieme a sostanze neurotrofiche etc etc. Di certo non è quello che si ritroverebbe in una borsa di un medico o infermiere.

Il Processo: L’accusa

L’accusa inizia l’arringa con delle frasi taglienti e tendenziose. Secondo la sua ricostruzione le cellule microgliali, avvezze all’eutanasia, si sono dirette verso la zona sofferente dall’ipossia. I dati pubblici ci hanno depistato sull’effettivo orario di arrivo sul luogo del delitto, in realtà, recenti scoperte ci indicano che le cellule microgliali si trovavano già in loco prima del tempo dichiarato. Non è stato possibile vederle poiché sono arrivate con un travestimento non noto fino a poco tempo fa. Poi una volta arrivate sul luogo prefissato hanno iniziato a contornare alcuni neuroni in sofferenza. La microglia, adese ai neuroni ha liberato delle sostanze in uno spazio estremamente piccolo, troppo scarse per essere analizzate e troppo rapide per essere viste. In questo istante forse c’é stato un ‘errore’, ed al posto di sostanze neurotrofiche la microglia ha lasciato delle sostanze tossiche. Magari ha valutato che i neuroni non ce l’avrebbero fatta a passare indenni l’ipossia e li ha avvelenati in maniera irreversibile per eutanasia. Poi mentre i neuroni avvelenati stavano resistendo all’ipossia, il colpo di grazia, la microglia si é allontanata aggravando la situazione per il mancato sostentamento trofico. Ciò che ne é conseguito é la morte dei neuroni in circostanze apparentemente solitarie. Poi sono arrivate le cellule microgliali travestite da spazzine ed hanno pulito il luogo del delitto.

L’accusa continua rimarcando più volte il passato della microglia, come una cellula già avvezza al neuroomicidio (precedenti penali), inoltre ha mentito sull’orario di arrivo (depistaggi), si trovava vicino ai neuroni durante i fatti (opportunità), aveva dentro di sé l’arma del delitto (capacità), poteva girovagare indisturbato per il cervello con una discreta velocità (possibilità), si è allontanata con un travestimento prima che i neuroni si riprendessero causandone la morte (mancato soccorso). Ed in fine, l’arringa termina con una frase lapidaria: come nei più classici e proverbiali gialli, l’assassino è ritornato sul luogo del delitto ed ha rimosso le prove per fagocitosi (occultamento delle prove).

Non si tratta di un evento accidentale, ma di un pluriomicidio aggravato e premeditato di neuroni ed astrociti da parte di ’servizi segreti deviati’ appartenenti al SNC.

La parola alla difesa

La difesa risponde punto per punto con calma e freddezza.

Le multi identità sono parte del lavoro fisiologico della microglia. Queste cellule, infatti, in mancanza di collaboratrici, (es macrofagi, cellule presentanti l’antigene, cellule B etc,) devono necessariamente fare tutto da sole adattandosi di volta in volta alle nuove necessità. Sull’orario non c’é stata alcuna dichiarazione falsa, ogni cellula della microglia esprime o meno degli antigeni in funzione del lavoro che sta facendo, se non esistono ancora metodi per marcarli tutte ciò non indica alcuna colpevolezza.

Sulla questione delle sostanze tossiche e letali, é ovvio che una guardia giurata abbia sempre con sé la pistola ed il caricatore sempre pronti, tuttavia può anche avere con sé i materiali di primo soccorso. Fino ad ora non ci sono prove che la microglia abbia liberato sostanze tossiche verso i neuroni in quei momenti.

Anzi, l’imputato si è dimostrato utile per rimuovere le sostanze potenzialmente tossiche, ovvero quei residui post-ischemici che aumentano l’infiammazione e la sofferenza neuronale. Inoltre la microglia ha creato anche un ambiente idoneo per la formazione di nuove sinapsi per la ripresa post-danno.

La difesa poi ricorda che i topi transgenici che non hanno la microglia non sopravvivono all’embriogenesi, per cui stiamo trattando di cellule essenziali per la vita stessa. Poi cita gli innumerevoli casi in cui la microglia ha svolto ruoli eroici in difesa dei nostri delicati neuroni. Tutto questo non può essere cancellato da qualche sospetto e soprattutto da condizioni alle quali la microglia stessa non era preparata.

Se questo fosse un giallo…

Se questo fosse un giallo non potrebbe mancare il classico colpo di scena. Questa volta arriva proprio da Mario Capecchi che scopre, in una sua recente pubblicazione su cell, che l’inattivazione della microglia provoca un fenotipo ossessivo-convulsivo. Quello che sorprende é che l’iniezione nel midollo osseo di cellule microgliali marcate e fluorescenti provoca la comparsa di cellule microgliali nel cervello. Ancora una volta la microglia ha mentito, e a quanto pare ha un passaggio segreto per oltrepassare la BEE, anche se oggi non é stato ancora possibile scoprire come. A quanto pare la microglia ha molti aspetti ancora oscuri, forse anche delle identità e dei passaporti che non conosciamo ancora.

Inoltre come può l’iniezione midollare di una microglia inattiva causare un fenotipo psichiatrico? Siamo di fronte ad un personaggio davvero interessante.

Il giudizio

Mettere insieme tutti questi dati sparsi non é semplice. Nella ricerca, infatti, é difficile soprattutto distinguere la verità obiettiva dalle interpretazioni, ed in questo lungo processo sono state fatte solo delle allusioni, niente di più. L’articolo di Capecchi parla di una interferenza sui recettori nocicettivi periferici da parte della microglia. Un topo con difficoltà nella percezione del dolore ha dei comportamenti anomali, ma non c’é niente di significativamente neurologico.

La corte, quindi propone una nuova perizia. Verifichiamo cosa avviene in un topo transgenico capace di inattivare la funzione microgliale in maniera condizionata.

Il risultato é sconcertante, l’inattivazione condizionale della microglia, poco prima e durante l’ictus, provoca un notevole peggioramento del danno ischemico ed una sopravvivenza neuronale ridotta. Ovviamente ci sono state anche le critiche su quale gene é stato scelto per disattivare la microglia. Forse é stato scelto quel gene che sovraintende le funzioni microgliali ‘buone’. Si vedrà.

Tratta la somma, l’imputato é assolto per insufficienza di prove.

Conclusioni

Purtroppo, siamo ancora lontani dalla verità. Le indagini sulla microglia sono tutt’altro che concluse, si tratta di un campo in rapida espansione ed é sotto indagine per tantissime patologie come l’HIV, la sclerosi multipla, l’Alzheimer e tante altre patologie neurodegenerative.

Per ora il processo sull’ischemia é fermo per insufficienza di prove, ma qualcuno nel mondo sta ancora tentando di incastrare la microglia, chissà se ci sarà nuovamente qualche altro colpo di scena che la riporterà nuovamente sotto processo.

La ricerca, come al solito, non ha mai fine.

Alla prossima

Preambolo

Dovete sapere che si può essere famosi nelle scienze per due motivi principali: per meriti di lunghe ricerche medico scientifiche (Alzheimer, Parkinson, Cushing, etc) oppure essere sfortunatamente il primo paziente descritto di una nuova patologia. Raramente però si può essere noti anche per una terza motivazione, come ad esempio per una similitudine tra i sintomi della patologia ed il carattere di un personaggio particolare (es Priapismo). Oggi vedremo, invece, un motivo anomalo che non corrisponde perfettamente ai suddetti casi.

La Sindrome di Fregoli

Le coordinate di oggi sono determinate dalla parola “Fregoli”. Ovviamente non si tratta di una parola che compare nel dizionario italiano, essa deriva infatti da Leopoldo Fregoli, il trasformista italiano per antonomasia, famoso soprattutto nella prima metà del 1900 per cambiare abito e carattere in pochi secondi. In Italia fu coniato anche il termine ‘fregolismo politico’ per indicare una ben nota attitudine di alcuni dirigenti italiani.
Fin qui tutto ok, il termine ‘fregolismo’ può essere debitamente accettato dalla similitudine, ma recentemente questo nome é stato impropriamente attribuito anche ad una stranissima sindrome di cui parleremo oggi: la Sindrome di Fregoli per l’appunto.
La Sindrome di Fregoli é una patologia psichiatrica di difficile interpretazione. Essa si manifesta principalmente per schizofrenia, ma anche in seguito a neurodegenerazione oppure a danni a carico del SNC. Spesso può susseguire anche ad un evento ischemico in maniera transitoria. Il nome della patologia, tuttavia, non richiama un vero e proprio camaleontismo come nel caso della Sindrome di Zelig, anzi a trasformarsi sono proprio gli altri. Il paziente con la Sindrome di Fregoli manifesta un’ottima capacità di riconoscere le persone a lui familiari, o semplicemente vicine; tuttavia il riconoscimento é seguito da una profonda delusione di essere stato tratto in inganno da un sosia o un individuo travestito. In altre parole, il paziente vede, nei suoi conoscenti, degli ‘impostori’ sostituiti impunemente ad essi. Si tratta di una patologia con vari gradi di gravità e colpisce più frequentemente le donne. Nei casi peggiori si può avere anche una vera e propria mania di persecuzione perché si avverte, in tutte le persone intorno, sempre lo stesso individuo che di volta in volta si traveste da portiere, da passante, da medico, negoziante fino ai colleghi di ufficio etc etc. Comprenderete bene ora l’infelice attribuzione del nome alla sindrome.

Psichiatrico o neurologico?

Ovviamente non si tratta di un gioco poiché la patologia é altamente invalidante. C’é anche un discreto costo sociale per il mantenimento e la cura di una persona con tali sintomi. Sì certo, ma come curare un paziente con una tale sindrome? Questi pazienti oggi sono contesi tra psichiatri e neurologi perché non si é ancora certi di cosa siano affetti esattamente. Gli studi hanno mostrato che il paziente con la Sindrome di Fregoli conserva la piena capacità di riconoscere il viso delle persone e di attribuirgli una identità certa; la sua memoria visiva non é per nulla intaccata come anche la capacità di riconoscere le persone e dare a questi un nome. Gli psichiatri, forti di questi dati, sostengono che nei pazienti non c’è nulla di errato a livello neurologico, e quindi il trattamento deve essere di tipo psicologico. Ben presto la Sindrome di Fregoli é stata rinominata in “delusione di Capgras“ in riferimento al primo psichiatra che classificò questa sindrome ed in base all’atteggiamento dei pazienti quando incontrano i propri familiari.
I neurologi, invece, sostengono sempre di più che non si possa considerare questa sindrome come una patologia a se stante, ma piuttosto di un sintomo neurologico che può indicare altro (es Alzheimer, ictus etc). D’altro canto, la Sindrome di Fregoli compare proprio in seguito a neurodegenerazione e non può essere un caso.
Recenti studi su pazienti affetti dalla Sindrome di Fregoli hanno mostrato che alcuni di questi, in seguito al progredire della neurodegenerazione, hanno sviluppato anche prosopagnosia, ovvero l’incapacità totale di riconoscere le facce mentre conservano ancora la capacità di riconoscere gli oggetti inanimati. Secondo i neurologi questo dovrebbe escludere l’effetto psicologico e chiudere definitivamente il caso, tuttavia non è ancora chiaro come possa insorgere tale sintomo e soprattutto cosa possa ripristinare il normale stato mentale.

Le mosche bianche della ricerca

La Sindrome di Fregoli, o delusione di Capgras, rappresenta una vera rarità medica e pochissimi ricercatori conoscono tale patologia, tantomeno ne studiano i dettagli neurologici. Tuttavia esistono sempre delle mosche bianche che come formiche apportano, ogni tanto, un piccolo e prezioso contributo alla conoscenza. Proprio recentemente due ricercatori hanno ipotizzato che il motivo di questo alone di mistero sulle cause della Sindrome di Fregoli è derivato dal cercare nel punto sbagliato del cervello. Questa sindrome, infatti, potrebbe essere la controparte della prosopagnosia dove manca la capacità di riconoscere le persone mentre i sentimenti restano invariati. Secondo questi studi la Sindrome di Fregoli, invece, potrebbe essere causata dall’incapacità di suscitare emozioni da visi familiari, mentre la capacità di riconoscerli resta invariata. La delusione di Capgras, quindi, potrebbe essere derivata da una neurodegenerazione che può colpire prima una determinata area cerebrale coinvolta nelle emozioni e poi proseguire in un’altra area causando la prosopagnosia. Una teoria molto valida poiché le aree in questione sono molto vicine ed entrambe coinvolte nei fenomeni neurodegenerativi dell’Alzheimer per esempio.
Proprio su queste ipotesi una serie di ricercatori indipendenti sono saliti sulle spalle dei giganti che li hanno preceduti ed hanno confermato, con l’uso della risonanza magnetica nucleare funzionale, che i pazienti con la Sindrome di Fregoli presentato delle anomalie neurologiche nell’area limbica. In altre parole hanno dei problemi proprio nelle regioni coinvolte nelle emozioni suscitate quando si vede un viso noto rispetto ai soggetti ‘sani’.

Conclusione

In questo post abbiamo visto una strana sindrome che oggi occupa ancora un posto nelle MIS, ovvero le sindromi da errata identificazione. Molto probabilmente questa classificazione protrebbe cambiare nei prossimi anni, se i prossimi risultati confermeranno che la causa di questa sindrome risiede nell’area dedicata alle emozioni suscitate dal vedere dei visi noti.
Restano ancora da capire alcuni dettagli, poiché questi ultimi studi sono stati fatti solo su pazienti schizofrenici, ed è difficile correlare tali risultati con soggetti che sono colpiti da neurodegenerazione o peggio da soggetti apparentemente ‘sani’.
Insomma c’é ancora spazio per altre ‘mosche bianche’ della ricerca.

Alla prossima

Come funziona la memoria? Quali parti del cervello sono coinvolte e quali cellule? Un mistero ancora da svelare…Opinione comune nel mondo scientifico è che gli attori principali nel meccanismo mnemonico siano i neuroni. Tuttavia, nell’encefalo esistono altre cellule, in quantità molto maggiore. E se fossero gli astrociti, le cellule-stella, a darci le risposte di questi interrogativi?

Dopotutto, queste cellule costituiscono circa il 90% del tessuto cerebrale…

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Dieci piccoli indiani

Preambolo

Nella puntata precedente abbiamo visto un esempio di un delitto mirato ad uno dei punti cardini delle difese cellulari. I fatti ci dimostrano  sempre più che la morte neuronale in seguito ad ischemia non sia un evento incidentale, ma voluto da qualcuno con le idee ben chiare su quali difese eliminare e chi distruggere secondo uno schema prestabilito.

Dieci piccoli indiani

Per chi non ha tempo può leggere direttamente il prossimo paragrafo.

Nell’aprile del 1841, Edgar Allan Poe pubblicò “I delitti della Rue Morgue”, considerato da molti il primo racconto ‘poliziesco moderno’ della storia della letteratura. Pochi sanno che questo racconto rappresenta anche il primo esempio di un particolare tipo di giallo definito il “mistero della camera chiusa”. In questa tipologia di racconto si cerca di scoprire il responsabile di un delitto compiuto in circostanze apparentemente impossibili, poiché il bersaglio del crimine generalmente è isolato dal resto del mondo. Sicuramente si tratta di un genere letterario di difficile stesura, infatti molto spesso l’autore ricorre a passaggi segreti, all’intervento di animali o altro che sono sapientemente nascosti fino alla conclusione del racconto. Persino Conan Doyle, Edgard Allan Poe, e tanti altri prestigiosi autori hanno fatto ricorso a questi espedienti.

Probabilmente l’essenza del genere letterale è stata superbamente rappresentata da Agata Christie nel suo giallo intitolato “…e poi non rimase nessuno” poi aggiornato in “Dieci piccoli indiani”. Qui non vi è trucco né inganno, la storia narra di dieci persone che si ritrovano su di una isola deserta su cui all’arrivo verrà annunciata la morte di ciascun protagonista. La cosa sorprendente è che si verifica ciò che è esplicitamente scritto nel titolo, ovvero muoiono tutti e nessuno entra o esce dall’isola. Nella storia non vi è alcuna persona al di sopra di ogni sospetto e non vi è alcun Deus ex machina che risolve il delitto. L’intera storia è narrata dal di fuori dei personaggi senza entrare nella loro testa, mediante sguardi sospetti reciproci, dubbi, perplessità teorie varie. Sicuramente un capolavoro si psicologia e suspense che ha debitamente meritato il record di vendite di libri e le diverse trasposizioni cinematografiche.

Ovviamente non vi svelo il finale ma forse questa storia è interessante poiché potrebbe essere la chiave di lettura di questo post.

Il cervello in una stanza chiusa

Le analogie tra i delitti della camera chiusa e l’ictus sono molteplici.

Il delitto ovviamente è consumato durante il propagarsi del danno neuronale e l’annuncio è dato dal mancato afflusso di sangue, ma perché si dovrebbe considerare il cervello come una stanza chiusa ed isolata?

Il cervello è avvolto da una barriera, detta ematoencefalica (BEE), che lo isola dal sangue circolante. In pratica solo pochissime sostanze controllatissime possono raggiungere l’encefalo mediante diffusione passiva oppure trasporto proteico.

Questa barriera ematoencefalica difende il nostro centro di comando e di pensiero dagli effetti potenzialmente dannosi di sostanze, virus o batteri che circolano nel nostro organismo. Persino i farmaci che dovrebbero agire sul SNC debbono avere delle caratteristiche molto particolari per raggiungere un singolo neurone. Oltrepassare la BEE non é per niente facile sia per entrare che per uscire dal cervello, sebbene esistano dei punti con maggiore permeabilità.

Ciononostante, oltre la BEE ci sono degli strati di astrociti che tamponano ulteriormente l’afflusso di sostanze dal sangue ai neuroni.

Il cervello, inoltre, é immerso in un liquido (liquor cerebrospinale) che serve per alleggerire il proprio peso, per attutire eventuali colpi alla testa e diminuire l’effetto degli sbalzi termici. Ebbene nuotando in questo liquido sarebbe possibile raggiungere quasi ogni regione cerebrale in poco tempo. Il liquido encefalorachidiano, infatti, oltre ad avvolgere completamente l’encefalo, il cervelletto fino al midollo allungato, passa anche dentro il cervello stesso attraversando dei vuoti detti ventricoli cerebrali. Questo é un meccanismo che permette una ottima estensione della superficie di contatto.

C’è da considerare, però, che il cervello è avvolto anche da involucri connettivali membranosi costituiti di 3 lamine concentriche particolarissime, definite, meningi. Dall’esterno verso l’interno all’interno c’è la dura madre (o dura meninge), l’aracnoide, e la pia madre (o pia meninge).

Il ruolo fondamentale delle meningi è la protezione meccanica del SNC ed impedire a sostanze tossiche, metaboliti e farmaci di penetrare dal sangue all’ambiente perineuronale. Serve anche per nutrire il tessuto cerebrale ed a riassorbire parte del liquor cerebrospinale.

Ritorniamo alle indagini

Una volta constatato che c’é in giro un assassino molto furbo e raffinato, il primo punto in discussione oggi é la permeabilità, ovvero verificare se il cervello é veramente isolato oppure c’é qualche passaggio segreto che consentirebbe ad un malintenzionato di entrare e fuoriuscire indisturbato dalla scena del crimine.

Consideriamo ad esempio il ruolo del cervello nel sovraintendere le ghiandole endocrine dell’organismo. L’ipofisi è parte del SNC e stimola numerose funzioni del nostro organismo attraverso la liberazione di numerosi ormoni proteici e non. Come può svolgere questa funzione al di là della barriera? Indagando bene la BEE ha delle piccolissime zone di ‘fenestramento’. Zone in cui la barriera é più sottile e passano più facilmente gli ormoni proteici. Tuttavia queste zone non possono essere facilmente utilizzate per far entrare farmaci, poiché rappresentano una superficie estremamente piccola e con un percorso per raggiungere tutto il sistema nervoso centrale molto lungo. Qualsiasi sostanza o cellula che voglia intraprendere questo percorso dovrebbe oltrepassare la BEE, poi una serie di barriere gliali, assonali, l’ipofisi e poi tutto il cervello per arrivare alla corteccia dove avverrà l’ictus. Un percorso troppo lungo e complicato per una qualsiasi sostanza da poter sostenere come realistica.

Ci può essere però un’eccezione nota a tutti. Si sa, infatti, che i linfociti ed i macrofagi si ritrovano nel sangue e possono attraversare l’endotelio dei capillari senza causare danni e soprattutto in maniera mirata per raggiungere il sito di infiammazione.

Potremmo considerare l’ischemia cerebrale con una componente infiammatoria e quindi potremmo anche pensare che ci sia una possibilità per le cellule infiammatorie attivate di oltrepassare le barriere e ritrovarsi nel SNC.

Andiamo in laboratorio e riproduciamo l’ictus in un modello animale ed osserviamo il cervello e le cellule accorse sul luogo del danno. La prima sorpresa é che nel SNC non ci sono le classiche cellule del sistema immunitario né in condizioni fisiologiche e neanche in corso di infezione. Il cervello, infatti, é privo di linfociti, macrofagi ed altre cellule classiche del sistema immunitario. Per difendersi il cervello presenta una particolare forma di glia che fa le veci del sistema immunitario. Si definisce microglia, una particolare forma di glia che di fatto é una forma di cellule immunitarie residente nel SNC. Rappresentano circa il 20% della popolazione gliale, e circolano liberamente attraverso la stretta maglia dei neuroni e della glia in cerca di neuroni danneggiati, placche e agenti infettivi. Ovviamente si dirigono sul luogo dell’infiammazione o sul sito di richiamo ed hanno funzioni molto interessanti.

La microglia

Immaginiamo un ipotetico interrogatorio per conoscere meglio il nostro candidato.

“Lei chi è e cosa ci fa in questa ‘casa’?”

“Io sono parte integrante del sistema immunitario. Il mio ruolo è quello di proteggere gli abitanti del cervello da eventuali infezioni od eventi dannosi.”

“Perché non ci sono le cellule del sistema immunitario qui?”

“Perché non è possibile passare attraverso la BEE, i macrofagi, le cellule B ed altre sono recluse fuori ed io sono reclusa dentro il cervello. Non sono possibili scambi”

“Se ho capito bene Lei non è né una forma neuronale e nemmeno una vera glia. Da dove viene Lei?”

“Io derivo dalle cellule staminali ematopoietiche, le stesse che danno origine alle altre cellule del sistema immunitario”

“Allora Lei come ha fatto ad entrare qui senza attraversare la BEE? C’è qualche passaggio segreto forse?”

“Le cellule microgliali sono originate durante l’embriogenesi, quando la BEE non esisteva ancora. In pratica una piccola popolazione di cellule staminali ematopoietiche migrano in quello che sarà il SNC e si differenziano in microglia. Una volta chiusa la BEE nessuno entra e nessuno esce”

“uhmm… c’è una cosa che non mi quadra. I macrofagi, le cellule dendritiche, e tantissime altre cellule del sistema immunitario spesso si usurano e vengono rimpiazzati da altre cellule nuove che si differenziano secondo le necessità. Lei non invecchia mai? Non riceve mai un rinforzo dall’esterno per combattere le infezioni?”

“In verità no. Le cellule del midollo osseo non possono aiutarmi in alcun modo, poiché non possono attraversare la BEE, quindi siamo sole e facciamo il possibile.”

“…e quando si trova in difficoltà? Come fa?”

“La BEE generalmente non lascia passare molti organismi patogeni e ciò basta per un equilibrio. Tuttavia, se le circostanze lo richiedono abbiamo una discreta capacità di replicazione e possiamo combattere gli agenti patogeni con notevole forza.”

“Alcuni esperti sostengono che i suoi progenitori sono in grado di accorrere nel SNC quando ci sono infezioni molto gravi. Devo dedurre che c’è qualche modo per oltrepassare la BEE”

“Questo capita quando l’infiammazione o chi l’ha causata danneggia la BEE, in questo caso è possibile che dei nostri progenitori abbiamo abbastanza spazio per attraversare la BEE e differenziarsi in loco per combattere al nostro fianco.”

Il sospetto

Qualcosa non quadra perfettamente. Il sistema immunitario è un complesso meccanismo di riconoscimento degli agenti infettivi attraverso diversi tipi di cellule specializzate. Un agente infettivo può essere riconosciuto in maniera innata oppure attraverso l’apprendimento, in ogni caso gli anticorpi hanno un ruolo essenziale per tale riconoscimento. Nessuna cellula può essere in grado di riconoscere tutte le possibili combinazioni di agenti infettivi non-self.

Proviamo a stringere l’interrogatorio sul nostro indagato

“Come fa a riconoscere un agente infettivo? La BEE non lascia passare nemmeno gli anticorpi, e senza le cellule B è improponibile saper riconoscere tutti i possibili agenti patogeni.”

“Da questa parte della BEE ci dobbiamo arrangiare a riconoscere gli agenti patogeni attraverso piccoli cambiamenti patologici che hanno luogo nel SNC. In verità ci sono solo poche e controllatissime cellule nel SNC, ogni cosa fuori posto è subito notata. Ad esempio ci possono essere anche dei piccoli cambiamenti nell’ambiente ionico del cervello per indicare una certa sofferenza”

“Si è mai sbagliato a riconoscere un estraneo? In altre parole ha mai riconosciuto come patogeno o infettivo un neurone?”

“A volte mi è capitato, specie quando un neurone sta per morire si attiva un meccanismo di fagocitosi e rimozione dei residui prima che i frammenti possano danneggiare le cellule circostanti. Oppure in alcune patologie dove i neuroni invecchiano precocemente e sono costretto ad intervenire”

“…e nel caso di ictus? Ha trovato in questo caso degli agenti infettivi? O ha praticato eutanasia su qualche cellula del SNC?”

“In verità sono accorso quanto prima cercando di capire perché morivano così tanti neuroni, ma non ho potuto far nulla per salvarli”

“Perché Lei non è morto durante il propagarsi del danno neuronale insieme ai neuroni ed alla glia?”

“Sono stato chiamato in ritardo dai neuroni danneggiati, sono accorso quanto prima ma la situazione era già disperata, ho provato a liberare sostanze per sostenere i neuroni, ma quando le cose sono andate male mi sono allontanato per salvarmi”

Conclusione

In questo post abbiamo introdotto un nuovo individuo del SNC, un terzo incomodo misterioso che coabita con le vittime e che ha un comportamento alquanto strano. Nel prossimo post lo sottoporremo ad un vero processo per capire bene il suo ruolo e la sua posizione in questo intricato giallo.

Alla prossima

Pasquale

Preambolo

Oggi vi scrivo, ahimè, dal letto poiché ammalato. Con tanto tempo a disposizione e poco altro da fare ho scritto un nuovo post, spero per voi, interessante. Oggi parleremo della memoria e dei suoi aspetti più curiosi. La parola chiave di oggi è ‘Memento’, un termine latino ed inglese che significa “ricordati” e che tra l’altro è anche un titolo di un film utile da commentare.

Memento

Il film Memento, diretto da Christopher Nolan nel 2000, parla di un ragazzo di nome Leonard Shelby impegnato nel vendicarsi di alcuni criminali che violentarono ed uccisero la moglie durante una rapina andata male. Tentando di salvare la moglie dai due malviventi, Leonard rimane gravemente ferito alla testa, e  tale trauma gli causa l’impossibilità di accumulare nuovi ricordi (‘amnesia anterograda’). Leonard ricorda proprio tutto quello che è successo poco prima dell’incidente, ma è incapace di fissare nuovi ricordi. Per immedesimarsi meglio nel protagonista, il montaggio del film replica proprio il suo punto di vista. In pratica il film procede su due binari: le scene si susseguono alternativamente dall’ultima in ordine cronologico, poi alla prima, poi la penultima, poi la seconda, e così via. In questo modo lo spettatore insieme al protagonista vive il momento sospeso nel tempo e senza poterlo inquadrare in un contesto cronologico. L’intreccio, montato lungo tutto il film, verrà sciolto solo alla fine con una scena chiave. Consiglierei la visione di questo film agli appassionati di puzzle, ed a quelli che hanno un’ottima memoria.

Henry Gustav Molaison

Tra le altre cose il protagonista del film ricorda dettagliatamente la storia di un certo Sammy che ha avuto il suo stesso problema di memoria. I frammenti di questa storia nella storia sono sparsi lungo tutto il film, ed è volutamente confusa da molte scene di pochi secondi che insinuano dubbi e perplessità nello spettatore.

Una cosa molto curiosa è che la storia di Sammy narrata dal protagonista nel film è ispirata da un fatto vero e che ha fatto molto eco nel campo delle neuroscienze. Si tratta di Henry Gustav Molaison, sicuramente uno dei più grandi contributori nel campo delle neuroscienze. Come avete capito, non si tratta di un grande ricercatore e neanche di un coraggioso eroe, bensì si tratta di una persona davvero molto sfortunata, che suo malgrado ha rivoluzionato il campo nelle neuroscienze degli ultimi 50 anni. La sua storia e la sua patologia è stata studiata dettagliatamente da neurologi, psichiatri e da tanti studenti di medicina per tantissimi anni. Per capirne l’importanza basta dire che su di lui ci sono centinaia di pubblicazioni su importanti riviste scientifiche internazionali che vanno dagli anni ’50 fino a pochi anni fa. Henry è stato definito da tutti il più importante paziente nella storia delle neuroscienze. Lo stesso prof. Eric Kandel, uno dei più grandi neuroscienziati moderni, definì lo studio di Brenda Milner sul paziente H. M. come una pietra miliare nella storia delle neuroscienze moderne per capire la memoria umana e le patologie ad esse correlate.

Andiamo con ordine

La storia di Henry, noto alla ricerca come paziente H.M., incomincia nel 1935 all’età di 9 anni con un incidente ciclistico che gli procurerà delle pericolose crisi epilettiche. All’età di 27 anni è costretto ad una operazione chirurgica per ridurre le crisi epilettiche e gli svenimenti che avrebbero potuto portarlo alla morte. C’è da dire che a quel tempo non c’erano ancora dei farmaci per trattare efficacemente le crisi epilettiche e tanto meno si conoscevano le dettagliate funzioni cerebrali. A quel tempo il campo delle neuroscienze era molto rudimentale, anche se in piena crescita esponenziale. Fu il chirurgo William Scoville, dell’Hartford Hospital a rimuovere parte dei lobi temporali mediali per tentare di curarlo. In seguito all’operazione Henry perse, oltre ad una parte dei lobi temporali mediali, circa due terzi dell’ippocampo, il giro paraippocampale e l’amigdala.

Il risultato dell’operazione fu un successo dal punto di vista delle crisi epilettiche ma i 2 cm di ippocampo che rimasero si atrofizzarono velocemente a causa dell’interruzione di alcune vie nervose della corteccia entorinale. Al risveglio dall’operazione ci si rese subito conto dei nuovi problemi che Henry aveva acquisito.

Da quel 1 Settembre 1953 la sua memoria si fermò e si aprì davanti a lui un lungo ed inconsapevole calvario tra tanti medici e ricercatori che se lo contesero per anni. Henry, a distanza di decine di anni ricordava perfettamente tutta la sua storia fino all’operazione chirurgica, ricordava tutti i dettagli della sua famiglia, dei suoi problemi e della sua storia, ma era incapace di riconoscere i medici e gli amici che sono stati accanto a lui per i successivi 55 anni dopo l’incidente. Ha partecipato, senza ricordarsene, a centinaia di studi ed ha aiutato a capire tantissime caratteristiche della memoria fino ad allora del tutto inattese.

Per inquadrare meglio il periodo storico, bisogna considerare che agli inizi del 1900 il campo delle neuroscienze era pura alchimia, non c’erano colture in vitro di neuroni, niente TAC, niente NMR, niente PET etc… Non c’era modo di guardare dentro il cervello di una persona viva e tanto meno potevano essere prevedibili gli effetti di contusioni ed operazioni chirurgiche alla testa. A quel tempo, mentre Freud sviluppò la contestata psicoanalisi, i neurologi si affacciavano all’immensità del campo delle neuroscienze.

La memoria

La teoria che andava per la maggiore all’inizio del secolo scorso era che la memoria fosse un’entità unica distribuita in modo uniforme in tutto il cervello, per cui si pensava che un trauma cerebrale poteva intaccare una determinata zona del cervello rendendo inaccessibile una parte della memoria passata. Da questo si poteva anche dedurre che eliminando una parte dell’encefalo si poteva rimuovere parte dei ricordi passati senza intaccare la funzionalità della memoria stessa. Non ci si deve meravigliare, quindi, se all’inizio il caso clinico di Henry fu accesamente discusso da chi pensava che fosse l’incidente traumatico che causò l’epilessia a condizionare il suo cervello oppure ad errori post-operatori. Tutti i test proposti e poi svolti su Henry dimostrarono che il paziente aveva una memoria pienamente intatta e funzionante in ogni aspetto fino al giorno dell’incidente per cui non è stata rimossa o resa inaccessibile la zona in cui la memoria vi è contenuta. Il problema mnemonico riguardava solo il meccanismo che fissa i nuovi ricordi.

La complessità della memoria

Presto i ricercatori però si accorsero che il problema era molto più complesso di quanto si pensasse, sebbene il paziente non ricordava alcunché di quello che aveva fatto, era in grado di imparare nuove cose. Si sapeva, infatti che Henry andava in bicicletta quando era ragazzo e la sua memoria aveva fissato il meccanismo prima dell’incidente, quindi era normale che riuscisse a farlo anche dopo. Tuttavia alcuni medici sapevano anche che Henry non aveva mai visto il mare e tanto meno sapeva nuotare. I medici provarono ad insegnarglielo e con grande sorpresa notarono che riusciva ad imparare la nuova tecnica. Ogni giorno Henry si stupiva nel vedere una piscina per la prima volta, e sorprendentemente scopriva anche di saper già nuotare. Lo stesso succedeva per esercizi di abilità.

I risultati dimostravano chiaramente che la memoria poteva essere divisa grossolanamente in memoria a breve termine ed a lungo termine, con meccanismi indipendenti. Tuttavia, l’altra scoperta ancora più interessante é che esiste anche una ulteriore suddivisione della memoria in procedurale e cognitiva.

Le sorprese non finiscono qui, poiché mentre il mondo si chiedeva quale fosse il limite tra la memoria breve termine quella a lungo termine, e poi cercava di dare una definizione alla memoria procedurale, alcuni ricercatori scoprirono che Henry era in grado di disegnare una piantina topografica della sua abitazione. Sicuramente fu una nuova scoperta sensazionale, poiché Henry non è mai stato in quella casa prima dell’incidente. Fu coniata così anche un altro tipo di memoria, detta spaziale, che interagisce con le altre tipologie di memoria pur rimanendone separata.

Se pensate che le suddivisioni della memoria finiscano qui siete ben lontani dalla realtà, proprio pochi anni fa sono state definite 2 nuove sottocategorie. E’ stato identificato un paziente, definito C.L., che soffre di una selettiva amnesia anterograda. Il paziente C.L. è in grado di avere una discreta capacità di acquisire nuove semplici informazioni oggettive. La cosa incredibile è che la sua capacità di fissare i ricordi correlabili con il tempo o con lo spazio è praticamente nulla. Nel giro di diversi mesi, infatti, i ricercatori sono stati in grado di insegnargli nuove parole ed aumentare le sue informazioni di cultura generale, però il paziente non è riuscito a manifestare alcun progresso nel ricordare dove fosse stato e cosa fosse successo pochi minuti prima. I ricercatori hanno definito così una memoria episodica, correlata con il tempo, ed una memoria semantica, correlata con semplici informazioni indipendenti dal contesto temporale. Ancora oggi si discute sull’esistenza reale di queste sottocategorie ed i limiti per definirle.

Purtroppo è improbabile trovare un modello animale in cui studiare la memoria a questi livelli di categorizzazione, attualmente le uniche possibilità per capire queste effimere differenze sono limitate dalla scoperta di pazienti affetti da forme di particolari di amnesia e da esperti ricercatori che riescano ad identificarle. È ipotizzabile quindi che le ulteriori suddivisioni e categorizzazioni della memoria sono solo all’inizio del loro percorso,

Riprodurre il fenomeno?

Si può riprodurre l’amnesia anterograda? E’ noto che alcuni farmaci e l’intossicazione da alcool possono riprodurre l’amnesia anterograda in maniera transitoria, ma non danno un’idea chiara del meccanismo molecolare su cui si basa. Oggi si sa che i circuiti neuronali presenti nei lobi temporali mediali sono coinvolti in questa patologia, ma si sa anche che si può ottenere lo stesso deficit mediante il danneggiamento selettivo di altre aree cerebrali. C’è da aggiungere che l’interruzione dei circuiti cerebrali dei lobi temporali non causano sempre dei danni alla memoria anterograda, quindi si tratta di una condizione non necessaria e neanche sufficiente. In definitiva, nonostante gli innumerevoli studi sui circuiti di queste regioni cerebrali, il processo di memorizzazione e di recupero della memoria rimane un grande mistero. Ancora oggi, i neuropsicologi e gli scienziati discutono su quale sia il deficit responsabile dell’amnesia anterograda. Sono state poste diverse teorie: difficoltà nella codifica delle nuove informazioni per la memoria, accelerazione dell’eliminazione dei ricordi appena acquisiti, oppure mancato accesso ai ricordi recenti.

La morte

Il martedì sera del 2 dicembre 2008, Henry Gustav Molaison si spegne in una clinica quasi dimenticato nonostante il suo incredibile contributo alla medicina ed alla civiltà mondiale. Le persone a lui vicine per ricerca o per la cura ricordano Henry come la persona più gentile, paziente, e di buona volontà che avessero mai incontrato. Era sempre sorprendente quando più volte al giorno si presentasse a persone a lui vicine da più di mezzo secolo, e quando raccontava del suo presente, in cui Truman era il presidente degli USA e la televisione era una ancora una nuova invenzione.

La dottoressa Corkin, che gli é stato vicino fino agli ultimi momenti definendolo un membro della sua famiglia, ha scritto un libro intitolato “una vita senza memoria” (“A Lifetime Without Memory.” “You’d think it would be impossible to have a relationship with someone who didn’t recognize you, but I did.”).

Alla morte, il cervello di Henry é stato accuratamente analizzato e dissezionato in circa 2400 fette in diretta web, per le generazioni future. Un ultimo ed inconsapevole contributo alle neuroscienze che spero non venga dimenticato.

Conclusione

Oggi é abbastanza chiaro che esistono tanti tipi di memoria e tanti meccanismi di immagazzinamento e di recupero. Le diverse aree cerebrali ed i circuiti in esse contenuti sono coinvolti in compiti specifici ma spesso difficilmente catalogabili secondo schemi oggettivi.

Nel prossimo post vedremo perché c’è un’oggettiva difficoltà nella comprensione i questi circuiti e come questi interagiscano con la memoria stessa.

Alla prossima

Pasquale

Vi segnalo “Brain Forum 2010 – The brain Revolution”, un ampio panel dei più prestigiosi neuroscienziati e ricercatori che saranno presenti a BrainForum a Roma, il 23 aprile 2010, per presentare i loro entusiasmanti risultati al pubblico e per onorare il 101 ° compleanno del Premio Nobel Rita Levi Montalcini.

Organizzato in occasione del 101° compleanno del premio Nobel Senatrice Rita Levi Montalcini da BrainCircleItalia – in collaborazione con l’European Brain Research Institute, la Hebrew University of Jerusalem e la Camera di Commercio di Roma e sotto l’Alto Patronato del Presidente della Repubblica Italiana – è l’edizione introduttiva di appuntamenti annuali che indagheranno, di volta in volta, un particolare aspetto del funzionamento del cervello.
Il Comitato Scientifico di BrainForum 2010 è composto da: Pietro Calissano, EBRI, Roma; Idan Segev, HUJ. Coordinamento: Viviana Kasam, BrainCircleItalia.

MolecularLab si è impegnato a fare da collettore per raccogliere le domande da porre agli scienziati durante il convegno.
E’ infatti predisposto un post sul Forum in cui studenti, ricercatori e giornalisti possono indicare su quali punti vorrebbero degli approfondimenti o dei chiarimenti.

Per avere tutte le informazioni in merito al luogo, ora e programma dell’evento, potete consultare i dettagli dell’appuntamento BrainForum 2010 nella sezione eventi di MolecularLab.

Riporto dal sito brainforum.it

Le Neuroscienze sono cresciute in modo esponenziale negli ultimi dieci anni: una vera rivoluzione nella comprensione del cervello umano. Oggi, siamo in grado di studiare con maggiore precisione il comportamento delle reti neuronali nel cervello umano, attraverso le tecnologie di brain imaging, la ricerca guidata da simulazioni al computer e le nuove tecnologie molecolari applicate alle tecniche ottiche.

Una nuova era sta arrivando: la scienza e l’economia si uniscono per mantenere il nostro cervello in forma e sani in tutta la vita, così come oggi abbiamo cura di fare con il nostro corpo. Progetti di ricerca avanzata in tutto il mondo aumentano le nostre possibilità di potenziare la capacità del cervello umano e la nostra speranza di far fronte a una serie di gravi sindromi neurodegenerative e disturbi mentali.