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Cosi' prioni alterati fanno suicidare neuroni


Telethon, neuroni muoiono perche zittiti da prioni

Per bloccare le malattie da prioni di origine genetica, simili al morbo della mucca, bisogna far tornare i neuroni a 'dialogare'. Le cellule nervose, infatti, muoiono perche' messe a tacere dall'accumulo della proteina impazzita. E' la scoperta di Roberto Chiesa, ricercatore dell'Istituto Telethon Dulbecco nel dipartimento di Neuroscienze dell'Istituto Mario Negri di Milano. Lo studio e' uno dei tre lavori su questo tipo di patologie, pubblicati a gennaio su importanti riviste internazionali, grazie a Telethon. Non solo. Vengono rivoluzionati i meccanismi alla base delle malattie genetiche da prioni che fino a oggi andavano per la maggiore. Le encefalopatie spongiformi ereditarie sono malattie neurodegenerative familiari, che causano la morte di alcuni tipi di neuroni, mancanza di coordinazione nei movimenti e demenza. La ricerca di Chiesa, frutto di una collaborazione con David Harris, della Washington University School of Medicine di St. Louis (Usa) e pubblicata sulla rivista Pnas, si proponeva di capire se la causa di questi disturbi fosse la morte dei neuroni oppure il loro malfunzionamento. Una sorta di 'inceppamento' dovuto alla perdita o al guasto delle sinapsi, bocche e orecchie che permettono a neuroni vicini di comunicare. ''Abbiamo lavorato - spiega Chiesa - su un modello animale della forma genetica delle malattie da prioni, il morbo di Creutzfeldt-Jakob nell'uomo, che e' simile a quella causata dal consumo di carne infetta. L'accumulo dei prioni nel cervello provoca il suicidio dei cosiddetti neuroni granulari del cervelletto. Man mano che queste cellule nervose muoiono, i topi sviluppano una sindrome neurologica fatale. ''Per salvare i neuroni e bloccare la progressione della malattia - prosegue il ricercatore - ci sembrava sufficiente eliminare un gene responsabile del suicidio cellulare, chiamato Bax. E invece no. A sorpresa, l'equipe ha constatato che i sintomi rimanevano e i topi continuavano ad ammalarsi. Da qui l'idea che la malattia derivi innanzitutto da danni alle connessioni nervose, dovuti all'accumulo del prione. ''La scoperta - sottolinea Chiesa - potrebbe avere importanti implicazioni terapeutiche.
Se quanto osservato nel modello animale si ripete nell'uomo, per impedire ai pazienti di ammalarsi non basta prevenire la perdita dei neuroni, ma occorre trovare farmaci capaci anche di mantenere la funzionalita' delle sinapsi''. Le altre due ricerche, a firma di Luana Fioriti, indagano nel dettaglio su quello che succede al prione. In particolare, l'articolo sul 'Journal of Biological Chemistry' dimostra come non sia il semplice accumulo del prione all'interno della cellula nervosa a esserle tossico e letale, nemmeno nel caso in cui non funziona il 'tritarifiuti' della cellula, il proteosoma, che dovrebbe smaltirlo. Si smentisce l'idea che i farmaci utilizzati per la cura di alcuni tumori, capaci di fermare il 'tritarifiuti', potessero aumentare il rischio di sviluppare malattie da prioni.

Le proteine alterate all'origine della malattia della mucca pazza cosi' come del morbo di Creutzfeldt-Jakob (CJD) che colpisce l'uomo spingono al suicidio le cellule nervose dopo averle ''messe a tacere'', dopo avere cioe' danneggiato le fibre nervose che permettono ai neuroni di comunicare fra loro. E' il nuovo meccanismo delle malattie da prioni scoperto in Italia, dai ricercatori dell'Istituto Telethon Dulbecco presso il Dipartimento di Neuroscienze dell' istituto di ricerche farmacologiche ''Mario Negri'' di Milano in collaborazione con David Harris, della statunitense Washington University School of Medicine di St. Louis.
La ricerca, pubblicata sulla rivista dell'Accademia delle scienze degli Stati Uniti, PNAS, e' stata condotta dal gruppo di Roberto Chiesa, apre cosi' una nuova prospettiva nello studio delle malattie da prioni, dall'encefalopatia spongiforme bovina (BSE) alle forme sporadiche ed ereditarie di CJD, alla nuova variante della CJD (vCJD). Questi risultati, insieme a quelli presentati in altri due lavori (pubblicati sul Journal of Biological Chemistry e su Molecular and Cellular Neuroscience) condotti da un'altra ricercatrice dell'Istituto Telethon Dulbecco, Luana Fioriti, suggeriscono nuove strade nella ricerca di una terapia in grado di combattere le malattie da prioni. Finora, infatti, tutti gli studi puntavano a salvare la cellula nervosa dalla morte programmata (apoptosi) incontro alla quale la malattia la porta inesorabilmente. ''I nostri risultati - ha osservato Chiesa - suggeriscono che l'attuale strategia tesa a salvare i neuroni dalla morte programmata da sola non sara' sufficiente. Parallelamente bisogna pensare anche ad un'altra strategia, volta a salvare anche le terminazioni nervose che permettono ai neuroni di comunicare fra loro''.
A suggerire l'esigenza di una doppia strategia e' stato lo studio condotto da Chiesa sui meccanismi della morte dei neuroni osservati in topi geneticamente modificati in modo da essere utilizzati come modello della encefalopatie spongiformi ereditarie: si trattava cioe' di capire se la causa di queste malattie fosse la morte dei neuroni o il loro malfunzionamento per un guasto delle terminazioni nervose (sinapsi), bocche e orecchie di neuroni vicini che permettono loro di comunicare. ''Per salvare i neuroni e bloccare la progressione della malattia - ha detto Chiesa - ci sembrava sufficiente togliere un gene responsabile del suicidio cellulare chiamato Bax''. Ma non e' stato cosi': anche se il neurone sopravvive la malattia continua a progredire. Da qui l'ipotesi che la malattia derivi innanzitutto da danni alle connessioni nervose dovuti all'accumulo del prione.
Capire perche' la proteina si accumuli proprio sulle terminazioni nervose e capire in che modo le danneggia e' la sfida che i ricercatori stanno gia' affrontando. E a renderla particolarmente interessante sono le implicazioni che queste conoscenze potranno avere nella ricerca di una futura terapia per queste malattie, per le quali oggi non esiste una cura. ''Se quanto osservato nel modello animale e' indicativo di quanto avviene nell'uomo - ha osservato Chiesa - per impedire ai pazienti di ammalarsi non basta prevenire la perdita dei neuroni, ma occorre trovare farmaci capaci anche di mantenere la funzionalita' delle sinapsi''.

Fonte: Ansa (02/02/2005)
Pubblicato in Biochimica e Biologia Cellulare
Tag: CJD, prione, prioni, Bax, mucca pazza, neuron , Milano
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