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Ricerca italiana su agonisti del Toll-like receptor 9 contro i tumori

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Provocano rispose immunitarie specifiche, interferiscono con i fattori di crescita tumorale e con l'angiogenesi

Uno studio italiano dimostra che una nuova classe di farmaci, gli agonisti sintetici del Toll-like receptor 9 (TLR9), inducono potenti risposte immunitarie specifiche ed hanno altri e numerosi inaspettati meccanismi di azione che interferiscono con i recettori dei fattori di crescita tumorale e con l'angiogenesi.
Giampaolo Tortora, professore Associato di Oncologia Medica e direttore della Struttura Clinica Complessa e Laboratori di Terapia Molecolare dei Tumori del Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia Molecolare e Clinica dell'Università di Napoli Federico II, spiega: 'Si crea l'opportunità unica di trarre vantaggio da diverse possibilità di cooperazione, con meccanismi immunitari e non, con farmaci antitumorali molecolari che bloccano recettori di fattori di crescita e angiogenesi.' 'Queste informazioni forniscono un forte razionale biologico per tradurre in clinica IMO2055 con il il farmaco antiangiogenetico bevacizumab, già in uso nel tumore del colon e del polmone, e con inibitori di EGFR come cetuximab ed erlotinib, impiegati rispettivamente nei tumori del colon e del polmone
I meccanismi con cui i TLR9 agiscono sulla crescita tumorale e sull'angiogenesi non sono ancora del tutto conosciuti.
IMO2055 altera la via di trasduzione del segnale dell'Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) e sinergizza potentemente con l'anticorpo anti-EGFR cetuximab in xenotrapianti tumorali umani di colon GEO, mentre risulta inefficace in tumori resistenti al cetuximab (GEO-CR), dimostrando per la prima volta la sua attività EGFR-dipendente. Inoltre IMO potenzia l'attività immunitaria dell'anticorpo (ADCC) indipendente dall'effetto antirecettoriale.
Tortora ha spiegato che per valutare l'impatto di questo farmaco sull'angiogenesi, è stato utilizzato IMO e l'anticorpo anti-VEGF bevacizumab come strumenti di indagine e anche per scoprire la loro capacità terapeutica. I risultati indicano che la combinazione di IMO e bavacizumab inibisce in modo sinergico la crescita dei tumori del colon sia quelli sensibili che resistenti al cetuximab. Si ottiena anche in forte effetto antiangiogenetico e di blocco di trasduzione del segnale. Questo pur non influendo sull'attività ADCC dell'anticorpo, di cui bevacizumab (al contrario di cetuximab) è sfornito.
Questo dimostra che i nuovi farmaci TLR9 agonisti utilizzano diversi meccanismi di azione, EGFR-dipendenti e indipendenti, potenziano l'attività ADCC degli anticorpi terapeutici anti-recettore, ma sono anche in grado di interferire con il processo angiogenetico con meccanismi diversi, ampliando molto le possibilità di impiego terapeutico di questi farmaci. Lo studio è stato svolto su topi con tumori umani trapiantati. In primo luogo su tumori del colon sia sensibili sia resistenti a un farmaco antitumorale in uso nei pazienti con questa neoplasia. Negli USA hanno confermato i nostri dati su tumori umani del polmone trapiantati in topi nudi. Attualmente abbiamo anche dei dati molto incoraggianti, sempre negli animali, per quanto riguarda tumori della mammella, in combinazione con farmaci anti ErbB2'. Questi risultati sono un successo della ricerca italiana che verranno pubblicati sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Redazione MolecularLab.it (19/07/2007)
Pubblicato in Biochimica e Biologia Cellulare
Tag: TLR9, IMO2055, EGFR, cetuximab, bevacizumab, GEO-CR, ADCC, ErbB2, angiogenesi
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