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SpemannOrganizer
Utente
Città: Los Angeles
955 Messaggi |
 Inserito il - 20 novembre 2010 : 23:45:56
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Complimenti per la discussione molto interessante.
Oltre all'esempio della mutazione silente in siti accettori di splicing, aggiungerei anche degli esempi che ho trovato sulla rete, incuriosito dopo aver letto questa discussione.
Il primo è che nonostante la degenerazione del codice genetico faccia si' che piu' codoni codifichino uno stesso aa, questo non vuol dire che vengano usati tutti alla stessa maniera, con la stessa efficienza. Alcuni codoni sono piu' efficienti di altri nel permettere l'incorporazione di un determinato amminoacido. Pertanto una mutazione silente non cambia l'aa codificato in questione ma puo' comunque alterare la cinetica di traduzione (translational kinetics). immaginate per esempio che un codone ampiamente usato (e supportato da numerosi tRNA) sia convertito in uno sinonimo meno efficientemente "riconosciuto": cio' puo' portare a un rallentamento o a uno stallo del ribosoma su questo codone, e di conseguenza a minori livelli di proteina (se non nulli). Da questo punto di vista la mutazione, pur essendo silente dal punto di vista dell'aa codificato, andrebbe definita ipomorfa o nulla dal punto di vista della quantità di proteina risultante. Alterazioni nella cinetica di traduzione possono anche interferire col foldin della proteina, o con domini di essa, in quanto anche il folding richiede una certa tempistica. A supporto di queste nozioni ecco alcuni interessanti articoli
DNA sequence evolution: the sounds of silence.
Sharp PM, Averof M, Lloyd AT, Matassi G, Peden JF.
Silent mutations affect in vivo protein folding in Escherichia coli
Patricia Cortazzoet al; Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume 293, Issue 1, 26 April 2002, Pages 537-541
Non dimentichiamo inoltre che, se anche non alterano la sequenza/struttura delle proteine codificate da un determinato gene, tali mutazioni alterano comunque la sequenza dell'mRNA risultante e potenzialmente anche la sua struttura secondaria. (la quale assume importanza notevole tanto nei procarioti -terminazione trascrizione e attenuazione - tanto gli eucarioti -interazione con RNA binding protein per esempio).
Secondo me ha ragione Patrizio, la definizione di mutazione silente non rende pienamente conto dell'effetto della mutazione stessa, ci dice solo che non altera l'aa codificato. Ma sotto questo punto di vista è incompleta. |
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Lucaleo
Nuovo Arrivato
100 Messaggi |
Inserito il - 21 novembre 2010 : 01:07:34
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In genere in patologia per parlare dei casi in cui una mutazione silente in realtà causa alterazioni visibili si usa l'esempio di una particolare distrofia dei cingoli a trasmissione recessiva dovuta all'alterazione della calpaina3:
in questa forma ad alterarsi è proprio un sito di splicing che viene rimosso. A valle si produce una proteina aberrante e non funzionale.
Questo solo per dire che queste "eccezioni" nella realtà delle cose un'importanza ce l'hanno. |
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chick80
Moderatore
Città: Edinburgh
11491 Messaggi |
Inserito il - 21 novembre 2010 : 10:19:40
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Lucaleo, quello è un ottimo esempio di quello che io NON chiamerei mutazione silente, in quanto il prodotto genico è aberrante! :)
Per quanto riguarda l'efficienza dei vari codoni, in effetti non ci avevo pensato. |
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Patrizio
Moderatore
Città: Barcellona
1912 Messaggi |
Inserito il - 21 novembre 2010 : 10:49:29
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Citazione:
Messaggio inserito da chick80
Per quanto riguarda l'efficienza dei vari codoni, in effetti non ci avevo pensato.
si chiama codon usage ed e` un ulteriore sistema di controllo dell espressione genica |
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GFPina
Moderatore
Città: Milano
8408 Messaggi |
Inserito il - 21 novembre 2010 : 11:45:17
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Citazione:
Messaggio inserito da SpemannOrganizer
Complimenti per la discussione molto interessante.
... aggiungerei anche degli esempi che ho trovato sulla rete, incuriosito dopo aver letto questa discussione.
Oh infatti, è anche questo lo scopo del forum! 
Avere discussini che sucitino interesse e possano essere utili per approfondire certi argomenti, non solo rispondere a domande e risolvere esercizi!
Direi che si sta facendo molto interessante, grazie Spemann e Lucaleo per essere intervenuti anche voi!
(Spemann ho modificato il tuo post aggiungendo i link a PubMed)
Di codon usage si parlava anche nella review che avevo citato, si accenna anche al folding... ma sinceramente quello mi incuriosisce di più. L'altreazione del folding quindi sarebbe solo dovuta ad una diversa tempistica? Non so dovrei cercare qualche lavoro in proposito, sinceramente al momento non ho molto tempo, ma provvederò, però se qualcuno ne sapesse di più sarei molto interessata a sentire.
A me da quel poco che so del folding farebbe pensare anche che possa essere inibito dalla "quantità" della proteina, cioè se ho meno proteina sarà più difficle avere folding e forma matura. E sopratutto mi viene in mente che dato che esistono alcume proteine che funzionano come dimeri e affinchè ci sia il dimero è necessario che ci sia una certa conentrazione di monomero, se questa è inferiore non si avrà il dimero e quindi la proteina non sarà funzionale.
Infine aggiungo un altro tassello, è importante anche il "folding" dell'mRNA. Come sappiamo l'RNA assume una struttura secondaria e questa è dovuta alle eìinterazioni tra le basi e quindi alla sequenza, la struttura secondaria determina anche la stabilità di quel dato RNA. Quindi se a causa si una mutazione "silente" (anche se non cambia aa) viene cambiata la sequenza, comunque cambia la stabilità dell'mRNA e questo delle conseguenze le ha: modificazione della velocità di traduzione e dei tempi di degradazione dell'mRNA.
A questo proposito e giusto per incuriosire maggiormente cito una frase della review:
Citazione:
In the dopamine receptor D2 gene, which encodes a cell-surface receptor that detects the presence of the neurotransmitter dopamine, one silent mutation causes the mRNA to be degraded more rapidly than normal. As a result, less of the encoded protein is made, leading to cognitive disorders.
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SpemannOrganizer
Utente
Città: Los Angeles
955 Messaggi |
Inserito il - 21 novembre 2010 : 16:27:38
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@GFPina: in effetti nell'articolo che ho postato, quello riguardante E. coli, gli autori propongono che sia proprio il cambiamento nella cinetica di traduzione della proteina a correlarsi con il folding "scorretto" della proteina (a me sembra abbastanza logico, immagina delle porzioni o domini che richiedano di ripiegarsi prima che altre regioni della stessa proteina siano sintetizzate... se acceleri la tarduzione della proteina queste regioni potrebbero interferire col folding dei domini precedenti...).Oppure allo stesso modo un rallentamento nella traduzione sarebbe deleterio perchè la proteina impiega troppo tempo a ripiegarsi.
Bello il ragionamento su quantità di monomeri e formazione di dimeri... in effetti potrebbe essere. Potrebbe anche essere che, ma questa è solo una mia ipotesi, se la mutazione in qualche modo "accelerasse" o migliorasse l'efficienza di traduzione della proteina X, si avrebbe come primp effetto un eccesso di questa. Ora immagina che questa richieda uno chaperone per il folding, e che questo sia in quantità limitata. Solo una porzione delle proteine X avrà a disposizione lo chaperone, le altre invece "se la piglierebbero in saccoccia" denaturandosi o acquisendo un folding comunque scorretto.
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GFPina
Moderatore
Città: Milano
8408 Messaggi |
Inserito il - 22 novembre 2010 : 19:44:09
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Citazione:
Messaggio inserito da SpemannOrganizer
che sia proprio il cambiamento nella cinetica di traduzione della proteina a correlarsi con il folding "scorretto" della proteina (a me sembra abbastanza logico, immagina delle porzioni o domini che richiedano di ripiegarsi prima che altre regioni della stessa proteina siano sintetizzate... se acceleri la tarduzione della proteina queste regioni potrebbero interferire col folding dei domini precedenti...).
Si si certo, quello che volevo dire io è che comunque sono alla fine tutti effetti indiretti.
Quindi il folding, il fatto che ci sia più o meno proteina, la storia di dimeri/monomeri... ecc... alla fine sono tutti effetti secondari dovuti al fatto che viene "alterata" l'efficienza della traduzione di quella proteina. Al contrario di mutazioni silenti in siti di splicing, o quello che accennavo io riguardo allle mutazioni che alterano la struttura secondaria dell'RNA che invece sarebbero un effetto diretto dilla mutazione.
Insomma penso si potrebbe fare un raggruppamento di questo tipo:
- mutazioni che alterano siti di splicing
- mutazioni modificano l'efficienza della traduzione (ad es. codon usage)
- mutazioni che modificano la struttura secondaria dell'RNA
poi tutto il resto sono modificazioni della proteina che però dipendono da queste cause.
Anche il tuo ragionamento sulla quantità proteina/chaperone ha senso, probabilmente in qualche caso avviene, ma penso che a alla fine a questo livello le possibilità siano molte e in vari casi (o patologie) e diverse proteine si possa verificare una cosa differente.
Veramente interessante comunque questa cosa!!!  |
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SpemannOrganizer
Utente
Città: Los Angeles
955 Messaggi |
Inserito il - 22 novembre 2010 : 20:20:14
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| già... vuoi vedere che alla fine cambieranno le definizioni delle mutazioni, o le aggiorneranno, dopo aver letto molecular lab ;)? |
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dubbio mutazioni puntiformi
