Metto questo post nella categoria “virologia”, anche se in effetti i prioni hanno poco a che fare con i virus: la parola prione fu coniata da Prusiner per indicare un agente infettante di natura proteica (proteinaceous infetcive agent), cioè una proteina con capacità di infettare, di agire come un vero e proprio agente patogeno. I virus sono molto semplici, ma hanno comunque un codice genetico per la loro replicazione, i prioni sono invece privi di acidi nucleici: sono semplicemente delle isoforme di proteine normalmente presenti soprattutto nei neuroni, ma la cosa sorprendente è che sono in grado, in qualche modo, di infettare e replicarsi in un organismo dopo un inoculo.

Le malattie prioniche

Tutte le malattie sono caratterizzate da una degenerazione lenta e progressiva del tessuto cerebrale, con esito fatale. La prima malattia per cui è stata dimostrata una correlazione con i prioni è la scrapie, che colpisce le pecore e, meno frequentemente, le capre. Il nome deriva da uno dei suoi sintomi: un prurito molto intenso che spinge a grattarsi contro qualunque oggetto verticale fino a danneggiarsi gravemente (dall’inglese to scrape=graffiare).
Negli anni ’50 venne poi associato il prione ad una malattia umana, nota in Nuova Guinea, il kuru, parola che significa “morte che ride” per via della paralisi ai muscoli facciali che ne deriva. La dimostrazione che il kuru poteva essere trasmesso tramite inoculo da un soggetto malato ad uno scimpanzé fu la prova che la straordinaria diffusione di questa malattia nella tribu dei Fore dipendeva anche da una trasmissione orizzontale. Da questi presupposti si è partito per dimostrare la trasmissione orizzontale di tutte le encefalopatie spongiformi umane, dalla malattia di Creutzefeldt-Jacob (CJ), passando per la malattia di Gerstmann-Straussessler-Scheinker (GSS), fino alla più recente insonnia familiare fatale (FFI), scoperta in una famiglia bolognese a metà degli anni ’80.
Infine non si può non citare la famosa (famigerata) encefalopatia spongiforme bovina (BSE), che ha portato la paura in Europa qualche anno fa, causando quella che viene chiamata nuova variante della malattia di Creutzefeldt-Jacob (CJ-nv), che ha comunque manifestazioni cliniche e anatomo-patologiche diverse dalla CJ sporadica.

Eziologia e patogenesi

All’inizio degli studi si cercava un virus come probabile agente infettante, ma la sua straordinaria resistenza alla formalina e ai trattamenti in grado di inattivare gli acidi nucleici, combinata con una leggera sensibilità ad agenti capaci di denaturare le proteine, fecero pensare a qualche agente infettante che in modo del tutto peculiare era capace di diffondersi pur essendo mancante di genoma. Nell’anno 1984 si era arrivati finalmente ad avere la struttura della proteina, e la sequenza aminoacidica, sia della proteina prionica normalmente presente (PrP^c, proteina prionica cellulare, la cui funzione è tutt’ora ignota), sia di quella patologica, mutata (PrP^sc, proteina prionica dello scrapie), nonché il gene codificante (Prnp)

La differenza tra la PrP^c e la PrP^sc è nella struttura secondaria: la proteina normale, normalmente presente come dimero sulla membrana dei neuroni, ha una struttura principalmente formata da α-eliche, viceversa la proteina mutata è formata in gran parte da β-sheet (qui per un’immagine), configurazione che consente un’adesione a catena con molte altre proteine prioniche, fino a formare una catena. Questa conformazione, inoltre, conferisce alla PrP^sc una notevole resistenza agli enzimi proteolitici. Alcuni esperimenti hanno messo in evidenza comunque un fatto molto importante: per far si che l’infezione da prione attecchisca è indispensabile la presenza di proteina normale, codificata dall’organismo ricevente: alcuni topi knock-out per il gene Prnp sono stati infettati sperimentalmente, e si è visto che in essi la malattia non si sviluppa mai. Si è sviluppata così una teoria secondo la quale la PrP^sc interagisce con la proteina normalmente prodotta, causando così la malattia. In realtà oggi la teoria più accreditata è che esista una proteina, chiamata PrP*, rappresentate una fase intermedia tra la PrP^c e la PrP^sc, che rappresenta una fase instabile della PrP^c e prodotta in maniera assolutamente stocastica. PrP^c e PrP* sarebbero dunque isoforme intercambiabili tra di loro, ed è proprio con PrP* che si pensa interagisca PrP^sc. Legandosi, queste due proteine formano un dimero stabile (PrP*-PrP^sc che diventa PrP^sc-PrP^sc), che va a legare altre PrP*, allungando la catena. Questa si accumula nel lisosoma cellulare fino a romperlo, in quanto non riesce a digerirla, mandando così la cellula in autodigestione.

A livello genetico si è trovato un polimorfismo importante per poter predire la predisposizione ad ammalarsi: il codone 129 del gene Prnp, dove può essere normalmente presente sia la valina (Val), sia la metionina (Met). Si è visto che nel 90% dei casi di CJ era presente un omozigote Val-Val o Met-Met, mentre sembra che la condizione di eterozigosi Met-Val sia molto poco presente nei casi.
C’è comunque da dire che questo è un indizio di predisposizione, non da la certezza di ammalarsi.

Al momento non esistono terapie valide e non si ha notizia di guarigioni spontanee dalla malattia.

Fonti
La Placa – Principi di microbiologia medica

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