Colinearita' tra gene e proteina

Dopo la scoperta della struttura del DNA da parte di Watson e Crick, si è compreso che la struttura delle proteine deve essere codificata nel DNA  nella forma di una sequenza lineare di nucleotidi. In seguito al lavoro di Ingram che dimostrava come una mutazione altera un aminoacido nella proteina, si ritiene che esistesse una relazione tra la sequenza lineare dei siti di un gene e la sequenza di aminoacidi di una proteina.Si possono mappare i siti mutanti nell'interno di un gene attraverso studi sulla struttura fine del gene. Charles Yanofsky ha dimostrato la relazione esistente tra geni mutati e proteine alterate attraverso lo studio dell'enzima triptofano sintetasi di E.coli.
Questo enzima, che caratterizza la conversione dell'indolo glicerofosfato in triptofano, è sotto il controllo di due geni, ciascuno dei quali controlla un poliptide distinto; una volta prodotti, i polipeptidi A e B si combinano tra loro dando origine alla forma attiva dell'enzima come proteina multimerica.

Yanofsky analizzo' la mutazione del gene TrpA che producevano delle alterazioni a livello delle subunita' A del triptofano. Ordino' poi la mutazione attraverso la trasduzione con P1 fino a produrre una mappa dettagliata del gene, e determinò anche la sequenza aminoacidica do ogni molecola di triptofano sintetasi alterata.
Egli ottenne risultati simili a quelli ottenuti da Ingram per l'emoglobina, e cioè, a ciascuna mutazione corrispondeva un polipeptide difettoso con una specifica sostituzione aminoacidica in un punto specifico. Yanofsky pero' riusci' a dimostrare una interessante correlazione tra la sequenza di siti mutanti nella mappa genetica del gene trpA e la collocazione del corrispondente aminoacido alterato nella catena polipeptidica A.
Quanto piu' due siti mutanti erano lontani in unità di mappa, tanti piu' aminoacidi si trovavano tra le corrispondenti sostituzioni nel polipeptide e si dimostrò la colinearità tra un gene ed il suo polipeptide.

Funzione degli enzimi

Come puo' una singola HbS, avere un effetto cosi' profondo sulla funzione proteica e sul fenotipo di un organismo?
Prendete allora ad esempio gli enzimi. Essi come sappiamo, fanno il loro lavoro di catalisi legandosi fisicamente ai loro substrati, torcendo e piegando le molecole per formare o rompere legami chimici.
In studio di enzima della digestione gastrica, carbossi peptidasi, nella sua posizione rilassata e dopo e dopo che è avvenuto contatto con una molecola di substrato, la gliciltirosina, la molecola di substrato entra in una cavità della struttura dell'enzima; questa cavità e' chiamata sito attivo.
Molta parte di una struttura globulare di un enzima è materiale non reattivo che contiene semplicemente il sito attivo. Possiamo attendere quindi che la sostituzione aminoacidica nella maggior parte della struttura, abbiano poco effetto, e che quindi siano necessari aminoacidi molto specifici per la parte della molecola che da' la precisa conformazione al sito attivo. Questo mi fa' pensare che un enzima possa essere funzionante anche non avendo per intero quella specifica sequenza aminoacidica che possiede. Che sia infatti cosi' è dimostrato in casi in cui si e' dimostrato l'effetto di certe sostituzioni aminoacidiche sulle attività catalitiche di un enzima.
Mi e' chiaro l'esistenza all'interno di un polipeptide di parecchie posizioni in cui possono essere collocati aminoacidi diversi che danno comun que una struttura compatibile con la funzione enzimatica.

Geni e metabolismo cellulare nelle malattie genetiche.

Il livello di coinvolgimento dei geni nel controllo del metabolismo cellulare è impressionante. La maggior parte di noi sara' rimasto certamente a fissare le carte metaboliche appese alle pareti del nostro laboratorio che mostrano la miriade di vie concatenate, ramificate e circolari lungo le quali gli intermedi chimici delle cellule sono smistati come parte di una catena di montaggio. Il fatto per noi chiave, resta quello che ad ogni passaggio, rappresentato da una freccia sulla mappa metabolica, è controllato da enzima.
Ciascuno di questi enzimi viene prodotto  sotto la direzione di un gene che ne specifica la funzione.
Se si cambiasse un gene critico si guasta l'intera catena di montaggio...Come spesso tanti fanno
Tutti gli esseri viventi ci devono fornire esempi sorprendenti: basta che osserviamo l'elenco delle malattie genetiche piu' importanti associate ad enzimi specifici ed immaginare quanto sia rilevante la genetica per le malattie umane.

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