Uno sguardo ai meccanismi della mente

Inside Neuroscience

18 dicembre 2007 - 6:44 pm

Incontro con la memoria

Uno dei più grandi segreti nel campo delle neuroscienze è sicuramente il meccanismo della memoria.

Per un molti aspetti scientifici che riguardano la fisiologia o la fisiopatologia di cellule ed organi potremmo dire con orgoglio che negli ultimi anni si sono fatti dei progressi da giganti, anche se è lungo il cammino della strada che ci porterà verso la risoluzione di molte malattie come l’Alzheimer ed il Parkinson. Per intenderci, sono noti tanti possibili target farmacologici di queste neuropatologie, tuttavia la ricerca effettiva della “terapia” è ancora ai primi stadi. Nel campo della memoria invece aleggia un mistero irrisolto, ovvero quello che si sa è che non si è nemmeno prossimi a saperne qualcosa di più.

Le domande sono semplici: “In cosa consiste la memoria dell’uomo? Dove si conserva? È un senso fisico, elettrico oppure è un eco di un meccanismo che è continuamente in funzione?”. Quando si troverà una risposta vera ad una di queste domande potremmo definirci vicini ad una svolta epocale nel campo della psiche e più in generale nel campo delle neuroscienze.

Ovvio che se avessimo a disposizione tutti i farmaci che bloccano o attivano ogni singolo prodotto genico avremmo un tool strabiliante per capire il funzionamento del sistema nervoso centrale (SNC), la psiche e di conseguenza anche la memoria e le patologie ad essa correlate, ma questa è solo utopia. Un approccio più realistico come supporto per lo studio di questo strano meccanismo è la generazione di un topo transgenico per ciascuna proteina del genoma, specie di quelle coinvolte nel SNC, con il fine di studiarne gli effetti direttamente in vivo su tutti i processi fisiologici e patologici. Non si tratta di utopia, questo progetto è già in atto in tanti laboratori specializzati nel mondo; ovvio che ci vorrà del tempo come è stato per il sequenziamento del genoma umano.

E’ da dire che l’intervento dei topi transgenici nel campo delle neuroscienze ha portato ad enormi sviluppi nell’ambito dei meccanismi molecolari e soprattutto di tecniche sempre più complesse e specifiche che consentono persino di eliminare proteine importantissime per l’embriogenesi del topo in modo relativamente semplice ed efficace. Grazie a queste tecniche si è arrivati a capire che l’ippocampo è un’interfaccia per fissare ed interpretare i ricordi, anche se non è la sede dell’immagazzinamento.

A tal proposito ricordo che da bambino fui affascinato non poco da questo “mistero” della memoria, ma di seguito questo ricordo fu seppellito da anni di studi in altre cose fino a tornare di nuovo in auge in una gita a Pompei fuori dall’ordinario. Proprio questo ha risvegliato in me tanti ricordi, dubbi, perplessità e domande, tanto che vorrei dedicare il mio primo blog al  racconto di due personaggi scientifici agli antipodi del globo e della personalità che stanno studiando alcuni di questi meccanismi della memoria.

Il primo personaggio vive in Korea, si chiama Hee-Sup Shin ed ultimamente ho avuto l’onore di conoscerlo personalmente in una gita di piacere a Pompei. Shin è professore in Scienze della Vita nell’università della repubblica Koreana, negli anni si è specializzato nella produzione di topi transgenici per il SNC ed in particolare si occupa soprattutto dei canali e trasportatori del calcio. Il nostro incontro è avvenuto in seguito ad un seminario che ha tenuto qui a Napoli e tra una chiacchierata e l’altra mi sono offerto di accompagnarlo in una gita a Pompei per fargli conoscere il nostro territorio e la nostra storia. Non ci è voluto molto per capire che Shin è sicuramente quello che si può definire una persona di poche parole, con aria spesso distratta e seria, vestito sempre elegante con un’economia di movimenti che ricorda gli antichi maestri di arti marziali, il contatto con lui infatti mi ha intimorito non poco.  In una giornata ci sono state migliaia di cose raccontante ma un argomento è stato principe, riassumibile due frasi esemplari… “Prof. Shin, sono stato sempre affascinato dai misteri della memoria, ma non ci ho mai capito molto. Lei invece ci lavora da tempo ed ha fatto diverse pubblicazioni su questo argomento, che idea se  n’è fatta? Di cosa si tratta e come funziona?”.

La sua risposta intelligente e telegrafica è stata “La memoria è quel meccanismo che ti consente di capire che non ho risposto alla tua domanda”. Ero troppo imbarazzato per insistere ma ho colto subito l’occasione per discutere di una sua scoperta che mi ha fatto pensare molto. L’articolo in questione è stato pubblicato addirittura su Neuron, una tra le più importanti riviste nel campo delle neuroscienze e che fa parte del gruppo di Cell.

Shin ha generato un topo transgenico che manca di una proteina che è espressa solo nel SNC, il fenotipo del topo transgenico è incredibile, il topo ha aumentato significativamente la capacità cognitiva e di memoria in alcuni semplici esperimenti. In effetti l’eliminazione di questo scambiatore sodio calcio 2 (NCX2) consentirebbe al topo una maggiore capacità di ricordare eventi ed esperienze e soprattutto di imparare da questi. Ho potuto vedere questi animali in azione rispetto ai propri fratelli wild-type congenici e l’effetto è praticamente visibile ad occhio nudo senza neanche mettere in mezzo la statistica. Un topo lasciato in acqua (Water maze) deve trovare una piattaforma di vetro a pelo d’acqua, praticamente impossibile da vedere. Con un minimo di accorgimento il topo può ricordare mediante dei simboli e le distanze dai bordi dove ha trovato la piattaforma nei giorni precedenti. Ebbene le performance dei topi normali migliorano di giorno in giorno anche se girano sempre un po’ nella piscina prima di trovare la piattaforma, ma se si guardano i topi KO imparano quasi subito come dirigersi direttamente verso la piattaforma e impiegano sempre meno secondi per trovarla, al confronto i loro fratelli WT sembrano stupidi.

La situazione non finisce qui, poiché dall’altra parte del mondo, in Canada, c’è stato uno studio praticamente identico ma con risultati completamente opposti. Il Prof Jonathan Lytton ha generato un topo transgenico fatto in maniera simile che manca di una proteina che scambia sodio e calcio con l’aggiunta del potassio (NCKX2). Le regioni di espressione di NCKX2 e le funzioni sono sovrapponibili alla proteina precedente NCX2. L’effetto? è drasticamente opposto. Il knock-out della proteina NCKX2 porta ad un peggioramento delle funzioni cognitive del topo rispetto ai suoi fratelli WT, anche se apparentemente sembrano indistinguibili. Come mai due proteine che fanno le stesse cose, con una topologia simile ed una espressione nelle stesse regioni cerebrali possono portare a dei risultati così discordanti?

Un fenomeno davvero paradossale che Shin taglia corto, “Non sappiamo ancora nulla di importante sulla memoria e sulle funzioni cognitive per capire quali siano i veri meccanismi che sottendono a questi processi, di certo non è il semplice accumulo di calcio o sodio nelle cellule che determina la memoria. La memoria è di certo un meccanismo molto più complesso”.

In effetti per la memoria si potrebbe parlare di circuiti elettrici completi di chips, resistenze ed interruttori. Ciascun neurone in sé non fa nulla, ma è l’intera rete che ha l’effetto, la modifica dell’espressione di una proteina potrebbe consentire dei sovraccarichi ionici in alcune cellule ed innescare dei corto circuiti in altre aree, bypass di emergenza per il ripristino ed il risultato può essere migliore o peggiore dello stato precedente. Ora noi guardiamo semplici sovraccarichi ionici a livello locale, ma si dovrebbe pensare sempre alle interconnessioni tra le varie aree del cervello che si stimolano e si disattivano a vicenda. Una semplice proteina può disturbare tale armonia e l’effetto che vediamo non è mai diretto, ma il risultato del ripristino di tale armonia.

“Prof. Shin, mi scusi ma allora che senso ha studiare i topi transgenici se poi l’interpretazione di tutti questi fenomeni è troppo complessa per capirla. Per intenderci, se Lei già sa che eliminando una proteina si causano centinaia di fenomeni per cui l’effetto finale non è determinato da una singola proteina ma dall’alterazione di centinaia di fenomeni a valle che sono difficili da prevedere e da comprendete, perché generare topi transgenici e non limitarsi ad analizzare le vie neuronali che sono alla base di tali fenomeni.”.

Shin mi guarda con un’aria sorridente e poi replica:

“Migliaia di persone hanno studiato per anni queste vie, descrivendole anche in maniera esaustiva, ma funzionalmente si può solo ipotizzare a cosa servano e cosa succederebbe se fossero alterate. Avere dei topi in cui queste vie sono già alterate può dare maggiori informazioni su quello che si è studiato e può dare dei riscontri in vivo importantissimi.­”.

“Prof. Shin, secondo Lei quanto manca alla comprensione della memoria?”.

“Il primo mattone è dietro l’angolo, basta svoltare al punto giusto per poter iniziare a capire, poi sarà questione di anni e non più di secoli come ora. Le persone come me stanno cercando quest’angolo.”


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Tags: Animali transgenici, Memoria, Neuroscienze, Water maze
  • nico - 20 dicembre 2007 # 1

    Quello della memoria è un argomento molto interessante a mio parere e ogni volta che leggo qualcosa a riguardo rimango sempre stupito dal fatto che minime mutazioni in un canale possano avere effetti così massicci sui processi del nostro cervello.

    Una cosa che vorrei puntualizzare sull’utilizzo dei topi KO (e parlo avendoli usati personalmente) è che credo sia sempre necessario ricordare che il nostro cervello è un sistema molto plastico e con diversi circuiti ridondanti, quindi non è sempre detto che il risultato dell’eliminazione di una proteina sia così “pulito” come potremmo aspettarci. Altri circuiti saranno attivati, ed altre proteine saranno sovra- o sottoespresse e spesso di questo ci si dimentica.
    Altra cosa da considerare è la differenza tra un KO fin dalla nascita ed uno inducibile, perchè nel primo caso il cervello non ha MAI “visto” la proteina in questione, mentre nel secondo caso la proteina può essere tolta anche in età adulta volendo.

    Ciò ricordato concordo che i topi KO (e transgenici in generale) siano uno strumento molto utile -anzi probabilmente indispensabile- nelle neuroscienze.

    ciao
    nico

  • Neuroscience - 20 dicembre 2007 # 2

    E’ da dire che entrami gli articoli li ho visti molto da vicino, poiché in un caso ho parlato con chi ha svolto il lavoro, ho visto i filmati ed ho potuto chiedere dei dettagli tecnici, l’altro personaggio (il canadese) è un nostro amico di vecchia data quindi conosciamo bene tutti i retroscena e tutte le problematiche che sono state affrontate. In entrambi i lavori è stata svolta un’attenta analisi delle principali proteine note che regolano l’omeostasi ionica come la PMCA, SERCA e le altre proteine di scambio ionico. Non sembra che siano alterate in alcun modo da questa “mancanza” congenita. Ovvio che hanno visto quello che è già noto essere correlato con l’omeostasi ionica e non tutte le proteine del genoma.
    E poi non è da escludere che proprio questa “mancanza” determina uno sviluppo del SNC un po’ alterato. Infatti in entrambi i lavori hanno svolto anche delle analisi sul Long Terminal Potentiation (LTP) correlato con la plasticità sinaptica. In entrambi i casi questa plasticità è diversa rispetto ai wild-type.

    Diverso il caso in cui mi sono ritrovato io ed un altro ricercatore americano che abbiamo analizzato i topi ko di altre due isoforme di questo scambiatore ed abbiamo visto un’alterazione dell’espressione di altre proteine, insieme ad altre cose interessanti di cui parleremo in un prossimo post.

    quindi è ovvio che stiamo vedendo un effetto molto indiretto

    Pasquale

  • Allo specchio - 4 marzo 2008 # 3

    [...] Ma come funziona esattamente tutto ciò? Abbiamo gi

  • Henry Triches - 8 marzo 2008 # 4

    non vedete che questa pagina è sovrascritta e che non si capisce una sega???

  • Neuroscience - 8 marzo 2008 # 5

    Questo blog è ottimizzato per la visione con Firefox

  • Riccardo - 11 marzo 2008 # 6

    Ciao, complimenti per l’articolo molto interessante. Io sono uno studente di medicina e avrei intenzione di continuare i miei studi con la specializzazione nel campo delle neuroscienze, e in particolare nei complessi meccanismi della memoria e della coscienza. Volevo chiedervi se siete a conoscenza di università o centri di ricerca, ospedali etc (in europa e non), ritenuti all’avanguardia per tali ricerche. Grazie

  • terfle - 2 dicembre 2011 # 7

    io leggo con IE9 e funziona tutto